四川省門診女性中TruScreen檢查用于子宮頸癌前病變早期診斷的準(zhǔn)確性研究

趙宇倩，石宇，張國楠，周丹，李延，王以鋒，閔愛萍，謝珊莉，李毅，王平，王薇，劉玉娟，吳海，蔡春華，齊小雪，宋化雨，姜靜

610041 成都，四川腫瘤醫(yī)院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腫瘤預(yù)防研究中心(趙宇倩)，婦科腫瘤中心(石宇、張國楠)；641099 四川 內(nèi)江，內(nèi)江市第一人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科(周丹)；610072 成都，四川省人民醫(yī)院 婦科(李延)；617067 四川 攀枝花，攀枝花市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科(王以鋒)；614000 四川 樂山，樂山市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科(閔愛萍)；628040 四川 廣元，廣元市第一人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科(謝珊莉)；625099 四川 雅安，雅安市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科(李毅)；610044 成都，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 婦科(王平)；610073成都，成都婦女兒童中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科(王薇)；637002 四川 南充，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科(劉玉娟)；614000 四川 樂山，樂山市婦幼保健院 婦科(吳海)；610014 成都，成都市第三人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科(蔡春華)；610095 成都，成都市第一人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科(齊小雪)；617099 四川 攀枝花，攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科(宋化雨)；644002 四川 宜賓，宜賓市第二人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科(姜靜)

2020年全球有60萬例新發(fā)子宮頸癌病例，有34萬女性死于子宮頸癌[1]。我國女性子宮頸癌的新發(fā)例數(shù)占全球女性的18.2%，且發(fā)病率及死亡率持續(xù)上升，已成為上升最快的女性惡性腫瘤[2]。據(jù)《2019年四川省人群健康狀況及重點(diǎn)疾病報(bào)告》報(bào)道，四川省女性中子宮頸癌的發(fā)病率位居女性所有惡性腫瘤的第7位，死亡率居第8位，且近20年來發(fā)病率和死亡率都呈上升趨勢[3]。

以高危型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)檢測作為初篩技術(shù)的子宮頸癌及癌前病變篩查策略的有效性在全世界范圍內(nèi)得到認(rèn)可，但同時(shí)也存在特異性較低，需要準(zhǔn)確可靠分流技術(shù)的難題[4-6]。目前，有大量研究分析了采用細(xì)胞學(xué)、醋酸碘染色肉眼觀察法、p16/Ki67雙染等技術(shù)對HPV陽性女性進(jìn)行分流，以減少不必要的陰道鏡轉(zhuǎn)診，節(jié)約醫(yī)療資源[7-12]。細(xì)胞學(xué)檢查是目前應(yīng)用較為廣泛的方法，但其對細(xì)胞學(xué)診斷醫(yī)師的臨床技術(shù)要求高、需要較好的基礎(chǔ)設(shè)施和設(shè)備等；肉眼觀察法雖然成本較低，但效果差[4, 8]。因此，全世界科學(xué)家也在積極探索客觀、簡便、快速的HPV陽性女性分流技術(shù)。

根據(jù)不同生理或病理?xiàng)l件，人體的組織物理特性會(huì)發(fā)生一定變化。基于宮頸組織光電生理特性在發(fā)生病變的情況下會(huì)發(fā)生改變的原理，有研究者設(shè)計(jì)了子宮頸癌或癌前病變早期診斷的儀器TruScreen，通過光電感應(yīng)器，對子宮頸組織進(jìn)行光學(xué)和電學(xué)分析[13]。該技術(shù)在婦科檢查中可立即報(bào)告結(jié)果，提示是否存在可疑子宮頸上皮內(nèi)瘤變或子宮頸癌。臨床操作者經(jīng)簡單培訓(xùn)后即可使用設(shè)備。本研究在四川省范圍內(nèi)婦科門診女性中進(jìn)行研究，評估TruScreen檢查作為子宮頸癌及癌前病變篩查及HPV陽性女性分流技術(shù)的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

在2019年6月至2021年1月期間，邀請前往四川省成都市、樂山市、南充市、廣元市、攀枝花市、雅安市、宜賓市大型醫(yī)院婦科門診就診并進(jìn)行子宮頸癌及癌前病變機(jī)會(huì)性篩查的女性參加本研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：1)HPV陽性、細(xì)胞學(xué)異常或有其他臨床癥狀經(jīng)醫(yī)生判斷有必要行陰道鏡檢查的21～54歲婦女；2)宮頸完整；3)3個(gè)月內(nèi)未做過宮頸活檢、錐切、微波、環(huán)切、LEEP、激光、放化療等手術(shù)或治療者；4)知情同意，愿意參加本研究者。TruScreen檢查在陰道鏡檢查當(dāng)天進(jìn)行。本研究通過四川省腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號：SCCHEE-02-2019-009)。

1.2 研究方法

1.2.1 細(xì)胞學(xué)檢查 采用液基細(xì)胞學(xué)(liquid-based cytology,LBC)，診斷結(jié)果參照第三版子宮頸細(xì)胞學(xué)Bethesda報(bào)告系統(tǒng)[14]，包括未見上皮內(nèi)病變或惡性腫瘤(negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM)、意義未明的不典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)、非典型鱗狀細(xì)胞不除外高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(atypical squamous cellscannot exclude HSIL，ASC-H)、非典型腺細(xì)胞(atypical glandular cells，AGC)和鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)。

1.2.2 HPV檢測 由參與醫(yī)院的研究人員按本單位臨床檢驗(yàn)要求進(jìn)行檢測及報(bào)告結(jié)果。采用的HPV檢測技術(shù)包括聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)HPV分型檢測，或者二代捕獲雜交技術(shù)的HPV檢測。

1.2.3 TruScreen檢查 由經(jīng)過培訓(xùn)的婦產(chǎn)科醫(yī)師按照操作手冊進(jìn)行TruScreen檢查。行TruScreen檢查時(shí)，研究對象處于截石位。放入窺陰器后，醫(yī)生將裝有一次性傳感器的探頭放入陰道內(nèi)，逐點(diǎn)探測子宮頸表面。在探測完整個(gè)子宮頸表面后即時(shí)打印報(bào)告。若報(bào)告為陰性，則認(rèn)為TruScreen檢查為正常、生理性變化或HPV相關(guān)變化；若報(bào)告為陽性，則認(rèn)為TruScreen檢查提示可能存在子宮頸上皮內(nèi)瘤變或浸潤性子宮頸癌。

1.2.4 陰道鏡檢測及活檢 由陰道鏡醫(yī)生進(jìn)行。如觀察到可疑病變，則在病變處取活檢。對陰道鏡下鱗柱交界不能充分暴露的研究對象進(jìn)行頸管內(nèi)膜刮取。根據(jù)2014年WHO子宮頸上皮內(nèi)組織學(xué)病變報(bào)告系統(tǒng)[15]報(bào)告病理診斷結(jié)果，組織學(xué)診斷作為疾病判斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用IBM SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。以組織學(xué)確診的HSIL及以上病變(HSIL+)作為臨床觀察終點(diǎn)。計(jì)算病變檢出率、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值(positive predictive value，PPV)、陰性預(yù)測值(negative predictive value，NPV)，計(jì)算曲線下面積(area under the curve，AUC)及其95%可信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI)。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，McNemar檢驗(yàn)用于配對比較。

陰道鏡檢查無可疑宮頸病變的女性未進(jìn)行活檢，缺失診斷金標(biāo)準(zhǔn)。因此，以年齡、細(xì)胞學(xué)結(jié)果、HPV檢測結(jié)果、陰道鏡診斷為自變量，采用二元Logistic回歸模型對未獲得組織樣本的女性發(fā)生HSIL+病變進(jìn)行估計(jì)并計(jì)算校正后的靈敏度、特異度、PPV、NPV、AUC。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究女性臨床檢查結(jié)果

共1 319名研究對象納入數(shù)據(jù)分析，該人群年齡21～54歲，中位年齡38歲，細(xì)胞學(xué)檢查報(bào)告為ASC-US及以上(ASC-US+)病變占56.3%，81.6%為高危型HPV陽性，41.8%的女性為TruScreen檢查陽性。共1 177人進(jìn)行了組織活檢，其中病理學(xué)診斷598例正常、242例LSIL、337例HSIL+。研究人群組織學(xué)診斷HSIL+的檢出率為25.5%。

納入女性的臨床結(jié)果見表1。TruScreen檢查的陽性率隨年齡組增大而顯著降低(χ2=20.06，P<0.001)。TruScreen陽性率隨細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)診斷的嚴(yán)重程度增加而顯著上升(χ2=149.88，P<0.001；χ2=322.21，P<0.001)。高危型HPV陽性和陰性女性相比，TruScreen檢查的陽性率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，高危型HPV陽性女性的TruScreen檢查陽性率顯著高于陰性女性(47.8%vs15.6%，χ2=84.10，P<0.001)。

表1 TruScreen檢查結(jié)果分布情況

2.2 TruScreen檢查作為子宮頸癌及癌前病變初篩的準(zhǔn)確性分析

高危型HPV陽性、TruScreen檢查陽性、細(xì)胞學(xué)ASC-US+女性中，HSIL+的病變檢出率分別為30.9%、53.2%，34.3%。TruScreen檢查陽性女性中HSIL+病變檢出率顯著高于高危型HPV陽性或細(xì)胞學(xué)ASC-US+女性(χ2=81.04，P<0.001；χ2=50.15，P<0.001)。

高危型HPV檢測、細(xì)胞學(xué)檢查、TruScreen檢查單獨(dú)用于初篩檢出組織學(xué)HSIL+的準(zhǔn)確性及校正后的結(jié)果見表2。以細(xì)胞學(xué)ASC-US+為截?cái)嘀担?xì)胞學(xué)檢查篩查HSIL+的靈敏度、特異性、PPV、NPV和AUC分別為73.9%，43.4%，34.3%，80.6%和0.586；高危型HPV檢測作為初篩的靈敏度、特異性、PPV、NPV和AUC分別為92.3%，17.0%，30.9%，84.6%和0.547；單獨(dú)采用TruScreen檢查用于初篩的靈敏度、特異性、PPV、NPV、AUC分別為87.2%，70.5%，54.2%，93.2%，0.789。

表2 不同篩查技術(shù)用于子宮頸癌及高度癌前病變初篩的準(zhǔn)確性

在所有女性中，高危型HPV檢測作為初篩的靈敏度顯著高于TruScreen(92.3%vs87.2%，χ2=6.15，P=0.019)和細(xì)胞學(xué)(92.3%vs73.9%，χ2=36.26，P<0.001)，TruScreen檢查的靈敏度也顯著高于細(xì)胞學(xué)(87.2%vs73.9%，χ2=22.25，P<0.001)。

在45歲以下女性中，HPV檢測的靈敏度高于TruScreen和細(xì)胞學(xué)(95.3%vs89.7%，χ2=4.97，P=0.024；95.3%vs74.6%，χ2=33.88，P<0.001)，且TruScreen檢查的靈敏度高于細(xì)胞學(xué)(89.7%vs74.6%，χ2=20.76，P<0.001)。

在45歲以上的女性中，HPV檢測的靈敏度顯著高于細(xì)胞學(xué)(85.7%vs72.4%，χ2=5.16，P=0.034)，但HPV檢測與TruScreen檢查的靈敏度接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(85.7%vs81.9%，χ2=0.50，P=0.481)。TruScreen檢查的靈敏度較細(xì)胞學(xué)高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(81.9%vs72.4%，χ2=2.53，P=0.110)。

無論是在所有女性中，還是45歲以下、或45歲以上，TruScreen的特異度均顯著高于細(xì)胞學(xué)和高危型HPV檢測(P<0.001)。校正結(jié)果與實(shí)際結(jié)果趨勢類似。

2.3 TruScreen檢測用于高危型HPV陽性女性分流的準(zhǔn)確性分析

在高危型HPV陽性女性中，分流細(xì)胞學(xué)ASC-US+陽性率顯著高于分流TruScreen檢查陽性率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(55.5%vs47.8%，χ2=12.82，P<0.001)。但用TruScreen分流后陽性患者中的HSIL+檢出率高于用細(xì)胞學(xué)分流后ASC-US+患者中的HSIL+檢出率(55.4%vs38.4%，χ2=31.43，P<0.001)。

采用細(xì)胞學(xué)或者TruScreen檢查對高危型HPV陽性女性進(jìn)行分流，檢出組織學(xué)HSIL+的準(zhǔn)確性及校正結(jié)果見表3。以細(xì)胞學(xué)ASC-US+為截?cái)嘀担?xì)胞學(xué)分流的靈敏度、特異性、PPV、NPV和AUC分別為73.0%、47.8%、38.4%、79.9%和0.604；TruScreen檢查分流的靈敏度、特異性、PPV、NPV、AUC分別為89.7%、67.7%、55.4%、93.7%和0.787。TruScreen檢測的靈敏度和特異度均顯著高于細(xì)胞學(xué)(89.7%vs73.0%，χ2=32.98，P<0.001；67.7%vs47.8%，χ2=61.73，P<0.001)。

表3 不同篩查技術(shù)用于HPV陽性女性分流檢測的準(zhǔn)確性

無論是在45歲以下還是45歲以上女性中，TruScreen檢測用于分流HPV陽性女性的靈敏度和特異度均顯著高于細(xì)胞學(xué)(P<0.05)。校正結(jié)果與實(shí)際結(jié)果趨勢類似。

3 討 論

本研究在四川省門診女性中評估TruScreen檢查作為初篩或高危型HPV陽性女性分流技術(shù)對子宮頸癌和癌前病變早期診斷的準(zhǔn)確性。結(jié)果顯示，TruScreen檢查用于初篩和分流的準(zhǔn)確性均較高，與前期研究一致[16]。TruScreen用于初篩雖然靈敏度低于高危型HPV檢測，但其特異度較高。作為高危型HPV陽性女性的分流技術(shù)與細(xì)胞學(xué)相比具有顯著降低陰道鏡應(yīng)轉(zhuǎn)診率，同時(shí)對子宮頸高度病變檢出率高的優(yōu)勢，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

高危型HPV檢測作為初篩已經(jīng)被廣泛認(rèn)可是一種準(zhǔn)確、高效的篩查方法[4-5,17]，但其特異度相對較低，單純HPV檢測陽性結(jié)果給女性帶來不必要的心理焦慮[18]，這一缺陷也是一直以來子宮頸癌篩查領(lǐng)域探討的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。細(xì)胞學(xué)、P16/Ki67雙染、醋酸碘染色肉眼觀察等方法用于高危型HPV陽性女性分流的臨床效果均有較多研究報(bào)道[4,8,12,19]，但尚無公認(rèn)的臨床準(zhǔn)確性、可行性及可及性均較好的技術(shù)。TruScreen檢查是基于人體組織光學(xué)和電阻抗特性的檢測技術(shù)。與正常組織相比，發(fā)生高危型HPV感染的組織、子宮頸上皮內(nèi)瘤變的組織基本結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生變化，其組織學(xué)的光學(xué)和電阻抗性也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化[20]。根據(jù)其設(shè)計(jì)原理，TruScreen檢查陽性的女性中出現(xiàn)子宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)較高，其特異度應(yīng)具有優(yōu)勢。馬玉等[21]在農(nóng)村婦女子宮頸癌篩查項(xiàng)目中采用TruScreen檢查和LBC對除HPV16/18型以外的其他高危型HPV陽性女性進(jìn)行分流，該研究發(fā)現(xiàn)，TruScreen檢查和LBC分流的異常率分別是18.74%和16.70%，兩種分流策略的異常率以及對子宮頸高度癌前病變及癌的檢出率均無差異。陳飛等[16]報(bào)道，在HPV陽性女性中，分流TruScreen檢查陽性女性中的CIN2+檢出率為56.8%，顯著高于分流細(xì)胞學(xué)ASC-US+的女性，與本研究的結(jié)果一致；該研究同時(shí)比較了HPV16/18分型檢測后TruScreen或細(xì)胞學(xué)分流、不分型TruScreen或細(xì)胞學(xué)分流的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)雖然分型檢測提高了靈敏度，但同時(shí)特異度降低，高危型HPV檢測后TruScreen檢查分流的AUC最高，為0.828。在本研究中，高危型HPV陽性女性采用TruScreen檢查分流后，降低了應(yīng)轉(zhuǎn)診陰道鏡的比例，其靈敏度仍較高，AUC為0.787，對年齡在45歲以上女性的AUC達(dá)到了0.855。因此，TruScreen檢查作為高危型HPV陽性女性的分流技術(shù)十分具有前景。TruScreen檢查的設(shè)備操作簡單，經(jīng)簡單培訓(xùn)就可以應(yīng)用，不需要特殊實(shí)驗(yàn)室及人員，可以在婦科檢查過程中實(shí)時(shí)報(bào)告結(jié)果，從而幫助醫(yī)生判斷是否立即需要陰道鏡檢查和活檢。

本研究人群來源四川省多地區(qū)的十余家大型三甲或?qū)？漆t(yī)院，具有多中心、樣本量較大等優(yōu)勢。納入分析的婦女均進(jìn)行了陰道鏡檢查，絕大部分進(jìn)行了組織活檢。未取活檢的女性仍存在漏診的可能性，造成特異度的低估，因此，本文計(jì)算了矯正后的靈敏度和特異度，降低因少量金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)缺失造成的影響。以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究設(shè)計(jì)限制了本研究的人群外推性，其用于以人群為基礎(chǔ)的篩查效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。橫斷面的研究設(shè)計(jì)無法前瞻性地比較TruScreen檢查陽性或細(xì)胞學(xué)異常人群病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，高危型HPV檢測后采用TruScreen檢查分流準(zhǔn)確性較高，有效降低人群陰道鏡應(yīng)轉(zhuǎn)診率，節(jié)約醫(yī)療資源。TruScreen檢查作為一種實(shí)時(shí)、簡單、準(zhǔn)確的子宮頸癌和癌前病變的早期診斷方法十分具有前景。

致謝

感謝參與本項(xiàng)目的所有女性。感謝參加單位所有工作人員對本研究的支持，感謝樂山市市中區(qū)婦幼保健院婦科對本研究的貢獻(xiàn)。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測。

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