“數字化”人體的“可視化”：表型影像學

馮凱 魏鈴 田梅

請各位讀者想象一下，當您面前放一個裝滿東西的黑盒子，如何在不打開它的前提下知道里面裝的是什么？這也許并不重要，但是當一個人身體中出現了病灶，您準備用什么辦法去找到它？自古以來，人們一直都在嘗試各種辦法去了解自己身體內部的結構。人體解剖是人類最早了解自身結構的方式，并且在中西方都有較早的記載。早在我國的戰國時期，醫者通過尸體解剖，將人的五官、大腦、內臟、骨骼、肌肉等結構進行測量并繪制成冊；而西方人體解剖的快速發展則始于文藝復興時期。如今，隨著物理、化學等基礎學科的綜合發展，我們可以輕松做到人體的“可視化”，通過X射線、超聲、磁共振等影像成像技術，“看穿”人體內部的結構，這些技術不僅促進了解剖學的進步，也衍生出醫學影像學這門學科，使得解剖學從單純研究尸體的解剖形態特征，邁向可獲取更精細的活體影像的現代醫學。同時，隨著人們對基因組學、轉錄組學、蛋白組學及代謝組學等組學的深入研究，表型組學研究應運而生。影像是現代解剖學的利器，也是表型組學的主要特征之一，表型組學也將進一步促進生命科學研究體系的系統化。

表型組學和表型影像學

表型即表現型，是指一個生物體基因與環境相互作用下表現出的所有特征和功能，可分為微觀表型和宏觀表型。微觀表型包括分子水平的RNA、蛋白質、代謝分子，細胞水平的血細胞、免疫細胞等；宏觀表型涉及腦、心臟、五官、四肢等器官的結構和功能，以及影像、認知和心理表型。表型組學這一概念由加蘭（S. A. Garan）于1996年首次提出，用于表征和描述生物體從胚胎發育、出生、成長、衰老乃至死亡的過程中，個體或群體的物理、化學、生物性狀，以及基因、表觀遺傳、共生微生物、飲食和環境暴露等復雜因素相互作用的集合。表型組學的研究范圍涵蓋基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學與免疫組學等高通量生物表型，還有體內各種組織、器官結構和細胞代謝功能等影像表型，以及生物電、心理、認知等功能表型的系統測量和分析。

表型影像學（phenomic imaging）是指通過利用一種或多種生物醫學成像技術方法，對人體或生物體進行研究，并且使這些被研究的表型結果“可視化”。在醫學發展之初，人們只能通過自身感官獲取人體正常或異常的身體狀態，比如中醫沿用至今的望、聞、問、切。通過影像成像模態獲得一種或多種表型的平面或立體圖像，可以實現對該表型的精準定性、定位和定量。利用表型影像技術方法，還可以對人體或生物體進行時空動態觀察，發現各組織器官的形態、功能、生理特征和生物標志物的分布和動態變化，再對影像數據進行深入的特征分析和數據挖掘，可以發現生理或病理的精細改變，這樣不僅可預測疾病的發生發展，也可開展疾病治療過程中的動態可視化監測。表型影像學因其具有無創（非侵入性）、可重復性、時空動態等特點，能全面、動態評估生命體的發育、生長、衰老等生命全過程，也可反映各種疾病或亞健康狀態下的組織器官局部微環境。通過將影像組學與基因、轉錄、蛋白質、代謝、免疫等多種組學結合進行深入研究，可以進一步探索宏觀表型與微觀表型之間的關聯相關性，將紛繁復雜的表型組學數據集合，以“可視化”方式呈現出來。

表型影像的成像模態——透視神器

17世紀，列文虎克（A. V. Leeuwenhoek）用自制的顯微鏡觀察到細菌、血細胞、植物細胞等原來人類肉眼不可見的結構，開啟了微觀生命世界的大門。通過顯微鏡的目鏡和物鏡，我們認識了細胞的不同結構和部位及其功能，觀察到不同疾病環境下各種組織細胞的細微變化，幫助我們更好地理解疾病的成因及其表現。例如，通過流式細胞術可將人體外周血細胞進行分類整理。此外，人體體表特征也是重要的表型，如中醫對于眼睛、面色、舌苔等的認識。離體解剖可對認識人體構造提供一定參考，但仍無法用于深入研究乃至臨床治療，尤其對臟器等重要器官來說，活體內的動態實時變化對于臨床研究至關重要。現代科技的發展不僅使我們可對這些器官進行全面測量，而且可以看到以往在活體上無法呈現的世界。20世紀以來，以X射線、超聲、CT、正電子發射型斷層成像（PET）、磁共振成像（MRI）為代表的成像技術，正以其無創、實時、高分辨率等特點推動著影像組學的快速發展。通過從高通量成像數據中探索大量具有高度代表性、可量化的結構和功能特征，可發現影像表型與生物體其他表型之間的關系，并用于指導疾病的診治和預防。

光學成像

1590年，荷蘭人揚森（Z. Janssen）發明了光學顯微鏡，自此光學成像開始蓬勃發展，人類在生命科學領域的探索也進入了微觀時代。光學成像通過可見光顯示細胞和生物大分子及其代謝情況、人體內臟器的結構及病變等。熒光蛋白成像、光聲成像利用短波激發光使組織分別產生多種短波的可見熒光、超聲信號而實現可視化，在腫瘤細胞成像、基因表達、干細胞研究等方面發揮著重要作用。

X射線成像

X射線是一種高能電磁輻射，于1895年由倫琴（W. C. R？entgen）首次發現。波長較短的X射線能量較大，稱為硬X射線；而波長較長的X射線能量較低，稱為軟X射線。射線的穿透性、可吸收性、熒光效應、感光效應等特性是X射線成像的基礎。由于人體各組織結構固有的密度和厚度不同，當X射線穿過人體時，各組織對X射線的吸收強度也存在差異。比如，骨骼會比肌肉吸收更多的X射線，在曝光膠片上就顯示為更高的密度。在過去100多年里，X射線成像不斷發展，已成為疾病診斷中不可或缺的工具。雙能X射線骨密度測定就是基于X射線原理開發的骨密度測量的常用方法，已經成為臨床上診斷骨質疏松的“金標準”，主要用于測定腰椎、股骨、腕骨等易骨折部位的骨密度，預測骨折風險。

計算機斷層成像

計算機斷層成像（computed tomography， CT）是基于X射線重建的斷層成像，能三維立體地顯示人體組織器官的空間結構與形態。第一臺CT掃描儀由豪恩斯菲爾德（G. Hounsfield）于1969年發明。經過幾十年的發展，第五代CT設備已經問世，檢查范圍從顱腦擴展到全身，包括非對比掃描及對比增強掃描。其中，對比增強CT可突出正常組織中的病變，被廣泛應用于臨床診斷。

磁共振成像

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）這一技術最早由2003年諾貝爾獎得主曼斯菲爾德（P. Mansfield）和勞特布（P. C. Lauterbur）在20世紀后半葉提出并發展起來。在強外加磁場內，人體中的氫原子核在特定脈沖作用下會產生共振現象，脈沖停止后的恢復過程中，人體內各組織結構間弛豫時間（即恢復所用的時間）的差異，在磁共振圖像上表現為不同強度的信號。MRI以其圖像對比度高、無輻射、分辨率高等優點，在指導腫瘤切除、腦和心臟梗死分級、炎癥評估等方面發揮了不可或缺的作用。

正電子發射型斷層成像

正電子發射型斷層成像（positron emission computed tomography， PET）成像技術于1975年由費爾普斯（M. E. Phelps）、愛德華（M. T-P. Edward）和霍夫曼（J. Hoffman）發明。發射正電子的核素被引入體內后，經湮滅輻射轉換為γ光子，被符合探測器采集，并由計算機重建為圖像。PET圖像可反映核素在體內的分布情況，是提供正常或異常的代謝生化信息、評價患者全身狀況的代表性影像技術。目前，可用于臨床檢測的PET顯像劑多達百種，涉及細胞層面的代謝、增殖、免疫、炎癥等過程。例如，根據腫瘤細胞異常的能量代謝特征，氟-18（18F）標記的葡萄糖代謝顯像劑氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）或細胞乏氧顯像劑氟咪唑（18F-FMISO）能夠在腫瘤細胞中優先富集，并被PET檢測和成像。PET/CT和PET/MRI融合了放射學和分子影像學的優勢，能夠獲取融合的解剖和功能信息，在同一平臺上實現同時從兩方面分析病灶，廣泛應用于多種疾病的診療。

單光子發射型計算機斷層成像

單光子發射型計算機斷層成像（single photon emission computed tomography， SPECT）借助放射性同位素釋放的γ光子在體內的示蹤，實現斷層成像與分子影像的結合，在臨床上廣泛用于骨骼顯像、心肌灌注顯像、腎動態顯像、甲狀腺顯像，以及腦血流灌注顯像等。近年來，單一的SPECT成像逐漸被SPECT/CT取代，SPECT/CT結合了SPECT和CT兩種成像模態，相較于SPECT具有更高的圖像分辨率，且高度互補，其聯合應用能顯著提高診斷的準確性。

超聲成像

超聲成像（ultrasound，US）是利用超聲波在體內傳播時，將不同組織器官對入射波的作用轉化為聲像圖的成像技術。1942年，迪希克（K. T. Dussik）率先將超聲波應用于醫學診斷。憑借其無輻射、實時成像、操作簡便的優勢，超聲成為婦產科臨床診斷中重要的影像工具。目前，超聲成像廣泛應用于全身多臟器的疾病診斷，包括心臟超聲、腹部超聲、淺表器官超聲、肌骨系統超聲、骨密度超聲檢查及超聲介入、血管內超聲等。

其他成像模態

還有很多方法可以對人體各部分進行圖像采集。通過人體三維外觀影像技術，可以將人的面貌、體型等數字化；在醫院，喉鏡、支氣管鏡等傳統內窺鏡可以觀察人體呼吸道和消化道組織；腦室鏡、胸腔鏡等甚至可以經外科手術切口獲得人體內各種腔室的影像，這些可視化技術極大地提高了人體黏膜組織疾病的治療水平；拉曼成像是一種無損傷、無標記的光譜成像技術，能夠針對生物組織中的不同化學組分分別進行成像，提供單個細胞的分子組成和結構等信息，在手術和離體樣本中協助區分腫瘤與正常組織；而太赫茲波（THz）是波長介于微波與紅外波之間的電磁波，太赫茲波成像可用于早期齲齒的發現，也可以識別離體組織樣本及術中成像時識別腫瘤邊緣，以及對燒傷嚴重程度進行判斷。電鏡（electron microscope，EM）技術能夠展現病毒、腫瘤細胞、病變細胞的亞結構，在病理活檢診斷中發揮關鍵作用。

表型影像學的應用

在傳統科學研究方法中，科學家通過觀察微觀表型的變化來尋找對應的宏觀表型，這種研究思路的準確性和可行性高，但是效率低、驗證周期長，使得最終能夠走向臨床轉化的研究成果九牛一毛。從微觀世界到宏觀世界，人體包含海量可測量的表型，而這些表型之間的關聯數目更是呈指數增加。表型組學研究的目標之一是盡快發現宏觀和微觀表型之間的聯系，從另一個方向和傳統研究對接，從而進一步縮短從科研到臨床轉化的周期。表型影像學與微觀分子表型的整合，涵蓋影像—基因組學、影像—轉錄組學、影像—蛋白質組學、影像—免疫組學和影像—代謝組學等領域，涉及神經系統、循環系統、呼吸系統、消化系統、免疫系統、內分泌系統，以及泌尿生殖系統在內的人體各個系統。表型影像學研究中，通過對表型組數據進行深度分析，探究基因、表型與環境的內部因果聯系，從而快速發現疾病的發病機制、推動靶向藥物的研發，最終實現疾病的預測、診斷和精準治療。

影像基因組學

影像基因組學是一種建立影像表型與基因型之間相關性的新技術，目標是發現新的結合影像表型與基因型的影像生物標志物，實現對疾病發生和發展的風險預測，從而更好地對患者進行分層，實現更精準的治療。通過驗證的影像基因組學生物標志物，能夠在治療前對患者進行分層評估、治療中動態監測病情變化，以及預測治療后的患者生存率。與MRI影像特征相關的多種基因突變標志物，如基因IDH、TP53、EGFR和染色體1p/19q缺失，能夠有效地預測腦膠質瘤患者的預后[1]。通過構建預測模型、聚類分析等機器學習方法，可以從心血管影像中識別和表征影像功能和解剖表型的遺傳變異，這在心血管疾病的研究中顯示出巨大的潛力。在一項納入了1124名健康志愿者的研究中，高分辨率的心臟磁共振圖像經自動分割后可用于構建心臟的3D可視化模型，以模擬遺傳變異在整個心臟中的影響，從而推導出臨床、遺傳參數與心臟表型之間的關聯[2]。

影像轉錄組學

影像轉錄組學通過結合影像表型與轉錄組信息，分析基因表達到蛋白質翻譯的中間階段即轉錄組學的特征，如基因表達和亞型變異，表征關鍵基因的表達變異及其調控機制，從而更好地了解病理生理學過程中的遺傳變化。科學家通過全轉錄組關聯分析，發現33個與癡呆MRI影像標志物（腦白質高信號、平均彌散度、各向異性分數）相關的mRNA。另外在20名腎透明細胞癌患者的增強CT影像數據紋理分析的回顧性研究中發現，從影像中提取的定量數據與miRNA的表達相關，且腫瘤組織的熵與miR-21-5p（第21個被發現的微小RNA的5端臂加工產物）之間有更高的相關性[3]。利用PET測量胰腺癌的代謝腫瘤體積，結合腫瘤組織的轉錄組分析，可揭示PET圖像中代謝表型差異的遺傳背景，發現可通過手術安全切除的胰腺癌類型的代謝腫瘤體積，可能與其侵襲性生物學行為有關[4]。同時，轉錄組分析也揭示了多種肝細胞癌亞型與18F-尿嘧啶-PET/CT掃描的影像表型之間的關系。

影像蛋白質組學

影像蛋白質組學通過整合蛋白質表達信息與影像中提取的定量特征，進一步分析遺傳學、蛋白質組學和影像標志物之間的復雜關聯。蛋白質組質譜法可以尋找潛在的蛋白質靶標和異常信號通路，并與MRI、CT、PET等成像模態提取的結構和功能特征建立相關性。例如，一項研究表明苯巴比妥成癮的大鼠在停藥后出現嚴重的戒斷癥狀（停藥或減少藥物攝入引起的癥狀）， 并且18F-FDG-PET/CT掃描圖像也顯示大鼠腦中葡萄糖攝取量顯著增加，證明藥物成癮后大腦會受到嚴重損害。蛋白質組學分析表明，苯巴比妥給藥后有大量差異表達的蛋白質富集，引起胰島素通路下調并引起胰島素抵抗，導致了腦損傷[5]。另一項研究通過82RbPET評估了97名心血管系統異常患者的心功能和心肌血流儲備，并結合血液蛋白質組學分析找到了潛在靶點，表明蛋白質標志物與非內皮依賴性冠狀動脈微血管功能障礙之間存在相關性[6]。

影像免疫組學

影像免疫組學通過確定影像生物標志物，來評估疾病及其治療過程中的免疫組學變化。用于評估的成像模態包括CT、MRI、PET，還有放射性小分子、抗體和抗體片段，通過這些方法對腫瘤微環境、免疫狀態和治療過程中的變化進行成像。由于個體疾病、治療及外界環境因素的影響，人體免疫細胞的數量和功能都在不斷變化的過程中，因此細胞免疫檢測對于某些疾病的診斷和發病機理研究、機體對環境的免疫反應具有重要意義。常規的臨床檢查項目，包括血液白細胞、T細胞、B細胞以及免疫球蛋白的分類計數等。抗CD8免疫PET是探測同系腫瘤免疫治療模型中，全身和腫瘤浸潤CD8表達變化的敏感工具，包括抗原特異性過繼T細胞轉移、激動性抗體治療（抗CD137/4-1BB）和檢查點阻斷抗體療法（抗PD-L1）[7]。CA199是多種惡性腫瘤的重要特異性標志物，基于CA199特異性抗體的PET示蹤劑——89Zr-DFO-HuMab-5B1（MVT-2163），可用于尿路上皮癌的可視化，能夠在全身治療過程中提供腫瘤的特異性信息。

影像代謝組學

不同組織甚至腫瘤的代謝特征都有所不同，對組織生物學變化高度敏感的影像代謝標志物，可以根據代謝特征區分腫瘤亞型，也可應用于疾病分期。例如，通過心臟MRI成像特征評估人體代謝物與心臟形態參數的研究發現，絲氨酸、檸檬酸鹽和纈氨酸是左心室參數的獨立預測因子；用18F-FDG-PET測量肝臟脂肪含量，發現肝臟多發性硬化與酪氨酸和溶血磷脂酰膽堿呈負相關[8]。結合腦脊液的生化指標分析發現，鞘脂可作為阿爾茲海默癥的早期診斷標志物，并確定了一些潛在的多發性硬化癥標志物，如半乳糖凝集素、單核細胞趨化蛋白的異常表達[9]。影像組學和代謝組學的結合不僅可以看到組織代謝異常，也促進了特異性靶向藥物的開發，提高了臨床診斷治療的效率和潛能。

展 望

作為獲取宏觀人體表型的技術之一，影像學在臨床中扮演著不可替代的角色。通過顯微鏡我們在可見光下看見了細胞；X射線的發現讓我們第一次非侵入地觀察到了人體內的骨骼；超聲成像、磁共振成像讓我們窺見了器官和組織的精細結構及其生理功能；核素的利用使代謝分子在器官或病灶中的空間動態分布可視化；電鏡使得更小的細胞器甚至分子和原子的結構展露無遺。高通量測量和更多成像技術的出現和不斷進步，促進了新一代組學研究的發展，大數據可用性、高效性的進一步發展也不斷突破人類的觀察維度，提高了人類對自身和生命的認識。

近30年來，宏大的“基因組計劃”引領和促進了21世紀人類科技、健康和醫療的飛速發展，并為其他組學奠定了堅實的基礎。隨著動物表型組計劃的逐漸成熟，“人類表型組計劃”也在世界各地開始發展。同時，在接下來的30年里，“人類表型組計劃”有望成為繼“人類基因組計劃”之后，引領生命科學和全人類健康事業發展的下一個原始創新策源地。影像特征與“組學”特征相關聯的高通量分析方法的快速發展，也預示著表型影像學的新前景，成為實現“人類表型組計劃”在科學研究、產業應用、社會效益等方面產生多重成效的重要手段。同時，隨著人工智能技術的興起和廣泛應用，表型影像學與各組學、表型以及數據源結合的復雜模型，可以克服表型和臨床之間的諸多挑戰，成為真正的探索人體內部奧秘、實現人體“數字化”和“可視化”的科學動力。

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關鍵詞：表型 表型組學 表型影像學 影像成像模態 ■