表型組學與中醫藥創新發展

仝小林 趙林華 張博荀

中醫藥學作為中華民族與疾病斗爭的寶貴結晶，經過數千年的傳承發展，已形成獨特的理論體系和思維模式——較之現代醫學，更強調整體觀、個體化和治未病。時至今日，中醫藥學仍在我國臨床診療中扮演著重要角色，但其背后的生物學機制尚待深入闡釋；面對臨床難題，中西醫亦亟待通過取長補短，來彌補現有診療模式的缺陷。人類表型組學是生命科學領域中的新興研究方向，自1996年其概念被首次提出后，發展突飛猛進，為精準醫學的進步提供了堅實支撐。人類表型不僅包含基因表達修飾、蛋白翻譯合成、物質能量代謝等微觀數據，更涵蓋發色膚色、生理狀態、行為活動等多種外在宏觀的生物學性狀，是基因與環境相互作用所產生的多維度數據集合[1]，對表型進行深入研究，有望從整合視角揭開中醫藥的神秘“黑箱”，為其創新發展帶來新方法、提供新思路。同時，中醫的理論方法也可為表型組學在臨床診療中的實際應用提供借鑒和切入點。

中醫傳統理念與表型組學研究思路的相通性

整體觀、個體化和治未病的傳統醫學理念深深影響著中醫對疾病的認知及臨床診療。表型組學通過對多維數據的整合，既可從宏觀角度分析人體的整體狀態，又能發現個體間的細微差異，助力疾病的精準防治。在很大程度上，表型組學的研究思路與中醫傳統理念是相互契合的，這也為基于表型組學的中醫研究工作的開展奠定了基礎。

整體觀

西方科學強調對個體的深入研究，而東方哲學則更看重整體的辯證統一。中醫學將人體看成是以五臟為中心，臟腑、經絡、氣血、津液相互協調、彼此聯絡的整體，常可通過上病下治、外病內治、綜合調理等，取得理想的治療作用。此外，形神合一、人與自然相統一的整體觀念，也已深深根植于中醫養生保健理論之中，正如《黃帝內經》所載：“虛邪賊風，避之有時。恬淡虛無，真氣從之，精神內守，病安從來。”表型組學作為后基因組時代極具發展前途的研究領域，產生伊始即具備了整體性和系統性元素，并強調基因與環境的相互作用。它不僅在微觀層面進行精確測量，更將宏觀表型納入分析，并以基因、轉錄、蛋白合成、代謝等為鏈條，描繪出生命變化的動態圖譜，這與中醫學強調整體、恒動的醫學理念具有極強的相通性。

個體化

“辨證論治”是中醫學的重要臨床思維，“精準醫學”是表型組學研究的關鍵目標，兩者均蘊含著“個體化”醫學思想。中醫的“證”是對機體在疾病發展過程中某一階段病理反映的高度概括，較之于“病”，“證”更強調從就診患者當下的實際情況出發，故雖為同一疾病，中醫處方亦常因病變階段、患者狀態甚至地域不同而有較大差異。現代醫學也逐漸認識到“個體化”對于治療的重要意義，并基于基因開展了諸多研究，但基因與表型間的關系錯綜復雜，存在著一因多效（一個基因控制多個表型）、多因一效（多個基因影響一個表型）、不完全表達、超表達等多種可能，加之復雜的相互作用，致使很多現象難以從基因層面進行解釋。相比之下，表型組學對生物體的宏觀征象給予了更多關注，并透過現象挖掘本質，在宏觀與微觀間構建廣泛聯系，力求抽提群體之共性、揭示個體之個性。基于理念上的相通性，中醫學與表型組學或可以宏觀征象為橋梁，開展更深層次的交流與探索。

治未病

中醫認為，真正高明的醫生應“不治已病治未病”，即通過預防，抑制疾病發生、阻斷或延緩病情進展。當今，越來越多的人處于“亞健康”狀態，但其體檢指標常無明顯異常，如何使用客觀指標評價這一“中間”狀態？表型組學研究為我們提供了重要思路。近年來，隨著非編碼RNA、腸道微生態組學技術的發展與進步，科研人員發現了諸多具有預測價值的疾病標志物，如多項研究發現，患者從肝纖維化或肝硬化，向肝細胞癌變發展時，會表現出血清N糖組學生物信號的變化[2]；在糖尿病前期階段，腸道菌群中丁酸鹽產生菌的豐度也已呈下降趨勢[3]。這些發現均為中醫的“未病”概念提供了數據支撐。中醫認為，體質偏頗與疾病易感之間存在著緊密的相關性，運用組學研究方法，也發現了一系列體質背后隱含的基因及代謝密碼，為中醫調體質、治“未病”的養生提供了科學依據。

用表型組學揭開中醫藥神秘“黑箱”

千百年來，中醫藥以其獨特的醫學理念及診療方法在臨床中創造了無數醫學奇跡，但其背后的生物學機制尚待深入闡釋。表型組學是多維數據的整合，可更好地揭開中醫藥神秘“黑箱”，進一步闡明中醫藥多途徑藥理作用及致毒機制。

藥理機制

中藥復方多成分的特點決定了它與人體相互作用的復雜性，聚焦單一途徑及靶點的傳統分子生物學的研究模式，常常難以充分闡明其中奧秘，這也成為阻礙中醫藥科研進步及新藥研發的“卡脖子”難題。近年來，運用組學研究方法的中醫藥科研成果層出不窮，從一個全新的視角展示了中醫藥綜合調態的療效優勢。比如基于代謝組學和蛋白質組學的數據發現，補血名方“當歸補血湯”可通過調節胸腺中10種代謝物、41種蛋白表達以及脾臟中9種代謝物、24種蛋白表達來恢復造血功能[4]。“祛火”名方“黃連解毒湯”可通過調節與組氨酸、β-丙氨酸及鞘脂代謝相關的代謝通路，實現清熱解毒的治療作用，研究不僅闡明了中藥的療效機制，更為尋找中醫特色概念——“上火”的生物標志物提供了思路[5]。總之，中醫藥雖屢創醫學奇跡，但在機制層面常處于“黑箱”狀態，人們對其療效“知其然，不知其所以然”，表型組學的整合數據可更好地揭示其中的奧秘。

毒理機制

俗話說，“是藥三分毒”，中醫歷來就十分關注有毒藥物的安全使用問題，并總結出“十八反”“十九畏”等配伍禁忌。近年來，基于組學的藥物毒理研究，不僅拓展了人們對藥物致毒相關表型的認知，更使防毒控毒趨于精準。如運用藥物基因組學的研究發現，人類白細胞抗原HLA-B*35：01是何首烏致肝損傷人群的重要基因標志物[6]；代謝組學數據更進一步提示，何首烏肝損傷易感組與耐受組人群間存在著甘油磷脂、鞘脂、脂肪酸、組氨酸和芳香族氨基酸代謝上的差異性[7]。同時，組學研究手段也為中藥的“配伍解毒”理論提供科學了依據，如尿液代謝組學數據提示，具有“調和諸藥”作用的甘草配伍，可通過調節戊糖、葡萄糖醛酸轉換，淀粉和蔗糖代謝，丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸代謝等通路，有效降低附子的毒性[8]。可見，表型組的相關方法對于藥物毒性研究也具有重要意義。

表型組學是中西醫匯通融合之橋梁

當前，現代醫學飛速進步，但也在多種疾病的臨床診療中遭遇瓶頸，中西醫匯通融合已成為醫學發展的必然趨勢。人類的表型特征是客觀存在的，中、西醫均可從各自的視角出發總結規律、探索未知，并可以此為橋梁，取長補短，更全面地理解人體的病理變化、提高臨床診療效果[9]。

表型組學助力中醫學朝精準化方向邁進

中醫之優勢，在于綜合“調態”，但在疾病治療的靶向性、精準性上卻常遜于現代醫學。表型組學可大規模提取人類生命信息，并通過復雜的分析方法，在個體、器官、組織、細胞、分子等不同維度，闡明生物學性狀及其中的變化規律，不僅可更加全面地描繪中醫藥的多途徑治療效應，揭示人體“態”的本質及“調態”的科學內涵，亦可在海量的數據中精準遴選藥物靶點，深化藥物作用機制、助力中西醫融合及新藥研發。中醫在組方配伍及藥物劑量選擇上具有成熟的理論體系及豐富的臨床經驗，總結出諸多“相須、相使”的增效解毒藥物組合及“相惡、相殺”的減效增毒配伍禁忌；以何藥為“君”（方劑中發揮主要作用的藥物），以何藥為“臣”（方劑中發揮稍次要作用的藥物）？分別使用多大劑量才能取得最佳效果？表型組學為我們提供了多層次的評價標尺，在為揭示配伍科學性及組方用量精準化提供研究思路的同時，也為未來智能化診療提供了潛在數據支撐。

中醫特色視角對醫學創新具有重要借鑒意義

從四診資料的收集整理，到臨證處方的思辨過程，中醫學都與現代醫學存在著顯著差異，這些特色視角的巨大臨床價值正逐步通過表型組學研究得到證實。在中醫看來，“辨舌質，可訣五藏之虛實；視舌苔，可察六淫之淺深”，“舌象”是評估人體狀態、提供辨證依據的重要參考。一般而言，舌苔厚膩預示著體內痰濕較重，而中醫認為，痰濕是代謝性疾病及心腦血管疾病發生發展的重要危險因素，代謝組學及蛋白組學的數據提示，厚膩苔的產生與糖代謝、性激素代謝、半胱氨酸代謝、載脂蛋白存在較大關聯，其是否可作為代謝病產生或加重的潛在預測因子，融入到現代診療體系之中，值得進一步觀察、研究。“證”是中醫學對當前病理階段的高度概括，研究發現，同一病、不同證的表型組間存在顯著差異，“病證結合”或可作為個體化“異病同治”研究的突破口[10]。可以說，表型組研究極大地拓展了具有中醫特色征象及證候的科學內涵，使其更好地對接了現代醫學體系，對于醫學的創新發展具有重要借鑒意義。

中醫表型組學研究的挑戰

現階段，中醫藥相關的表型組學研究正如火如荼地開展，但需承認的是，我們在取得系列成果的同時，也面臨著諸多挑戰。首先，由于缺乏標準化的中醫證候評價標準，關于“證”本質的現代化研究尚停留于探索階段，難以得到學界公認，構建科學、規范的中醫證候評價體系刻不容緩；其次，很多研究雖運用了組學的技術手段，但普遍缺乏針對臨床宏觀表型和實驗室微觀表型間關系的探討，致使研究成果難以回歸臨床，故亟待從中醫視角出發，建立表型組學科研范式，實現問題從臨床中來、成果到臨床中用；再者，當前的中醫表型研究仍以某一時間節點的數據為主，普遍缺乏對表型縱向變化的研究與記錄，如隱含在證型演變背后的表型特征等，尚需基于人群隊列開展長周期隨訪研究，以構建更多具有中醫特色的表型研究數據庫。

運用“態靶醫學”統籌中醫表型組學研究

受現代醫學影響，當前中醫的診療模式已出現明顯不同，如從全科向專科發展，由單純的“辨證論治”走向“病證結合”等。筆者從當前時代背景出發，創新性地提出“態靶醫學”理論體系，其內涵有二：一是“分類—分期—分證”的“病證結合”模式；二是“宏觀調態與微觀打靶相結合”的“態靶結合”模式。該體系不僅可指導中醫師臨證處方，對于中醫表型組學研究的開展也更具借鑒意義。“態”具有“狀態、動態、態勢”三層含義，較之于“證”，更關注疾病發展過程中的規律演變。

筆者團隊長期致力于糖尿病的中醫藥治療，并根據臨床宏觀表型特征提出糖尿病“郁、熱、虛、損”四大病變階段，但其背后又隱含著多少微觀表型信息？團隊正基于“郁、熱”階段的糖尿病人群，通過多組學的分析方法開展系列研究。“靶”，即中藥的關鍵作用點，就臨床而言，以疾病、癥狀、指標為靶，可增強治療的針對性；就機制研究來說，篩選出藥物所靶向的關鍵分子，對于中西醫融合及新藥研發亦至關重要。團隊前期針對經典名方“葛根芩連湯”治療2型糖尿病開展了系列研究：首先，通過臨床隨機對照試驗，確證了該方在降低血糖、調節代謝、改善“濕熱”中的作用，并發現這種藥理效應可能與其顯著提高腸道中Faecalibacterium等丁酸鹽產生菌富集水平有關。接著，為進一步深化機制探索，團隊在微生物組研究基礎上，增加了菌群代謝組、腸道黏膜轉錄組、細胞因子組研究，進一步證實該方在降低TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等炎癥細胞因子水平、緩解機體系統性炎癥的同時，也可抑制胰島細胞中炎癥通路基因的表達，緩解胰島局部炎癥。綜上，從宏觀“態”和微觀“靶”兩個層面解析了葛根芩連湯在糖尿病治療中的獨特優勢，使其療效機制更加明晰。

總之，“態靶醫學”統籌下的中醫表型組研究強調從臨床實際出發，通過挖掘宏觀“態”“靶”背后的微觀表型，建立某病中醫認知體系的客觀依據，挖掘某方調態打靶的科學內涵，并與現代醫學取長補短、互為補充，最終提升中醫在現代疾病中的診療水平。

結 語

以“精準醫學”為目標、具有多維數據特征的表型組學研究思路與中醫學的“整體觀、個體化、治未病”理念存在諸多相通之處，表型組學研究也是闡明中醫認知視角、中藥復雜作用體系的重要技術手段。整合表型研究數據，對于中西醫融合創新、提升中醫診療的精準性也具有重要意義，面對當前挑戰，筆者提出以“態靶醫學”統籌中醫表型組學研究。相信隨著測序技術的發展、數據處理能力的進步，以及中醫標準化水平的提升，表型組學定能在揭示中醫科學內涵、助力醫學創新發展中發揮更大的作用。

[本文相關工作得到“代謝性疾病中醫藥多學科交叉創新團隊（國中醫藥人教發【2020】6號）”項目的支持。]

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關鍵詞：表型組學 中醫藥 中西醫結合 態靶醫學 ■