生物可吸收支架與藥物洗脫支架治療冠狀動脈小血管病變的比較研究

王燁萍，王月琴，劉文彬

(福建醫科大學公共衛生學院 衛生管理學系，福建 福州 350122)

冠心病(coronary artery disease)，是指由于冠狀動脈的狹窄或阻塞，造成血液供應不足而引起的心肌缺血缺氧或者是器質性病變。冠心病已經成為嚴重危害我國人群健康的疾病，并且其發病有年輕化的趨勢。根據冠狀動脈直徑的大小，冠狀動脈病變可分為小血管病變和非小血管病變[1]。其中，小血管病變是指由定量冠狀動脈造影參照血管內徑小于3 mm或2.5 mm的病變。研究顯示有將近一半的冠狀動脈介入治療病變為小血管病變，多數位于血管中遠段，有時血管近段迂曲病變或成角較大，介入治療困難，支架術后容易發生晚期管腔丟失[2]。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為目前國際上冠心病的主要治療方法[3-4]。

PCI應用藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)可抑制內膜增生，使術后再狹窄率等并發癥明顯減少，可顯著改善冠狀動脈介入治療患者的遠期預后[5-9]，但由于其本身的骨架結構在冠狀動脈血管內長期存在，可能引發某些問題或不良后果，如后期支架貼壁不良、支架縱向壓縮、后期支架血栓形成、支架斷裂及血管生理結構和功能恢復困難等[10-11]。針對DES使用后出現的這些問題，迫切需要有新型支架出現，以保障冠狀動脈小血管病變在臨床上能得到更安全、有效的治療。

心臟支架經歷過多次跨越式發展，在經皮冠狀動脈腔內成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)、裸金屬支架(bare metal stent，BMS)、DES 3次技術改進之后，生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffolds，BVS)因其獨特的技術優勢和良好的臨床應用前景被譽為介入心臟病學的第4次變革[12-13]。BVS是由可吸收材料制成的支架，在植入患者體內后的4～6個月內為病變部位的血管壁提供支撐，隨著病變部位血管功能的逐步重建與自我修復，其逐漸被降解吸收，即解除對血管的束縛，恢復血管的生理特性，不再像DES一樣長期存在于血管腔中，為冠狀動脈小血管病變患者提供了一種嶄新的介入治療選擇[14-15]。目前BVS治療冠狀動脈病變的安全性及有效性已被初步證實，但BVS的安全性與有效性是否優于DES仍無定論，還需開展相應研究進行驗證。作者通過檢索最新的臨床研究數據進行Meta分析，對BVS和DES治療冠狀動脈小血管病變進行比較研究，從而更客觀全面地反映BVS與DES在治療冠狀動脈小血管病變應用中的安全性與有效性，為進一步合理應用心臟支架治療冠心病提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索數據庫中國知網(CNKI)、萬方、PubMed。時間跨度檢索設定為2009-01至2020-03。中文檢索詞包括冠心病、經皮冠狀動脈介入術、藥物洗脫支架、生物可吸收支架、隨機對照研究；英文檢索詞包括coronary artery disease(CAD)、bioresorbable scaffold、drug-eluting stent、absorb、bioresorbable vascular scaffold(BVS)、randomized controlled trial。同時溯源參考文獻作為補充。以PubMed為例，其具體的檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略Fig 1 PubMed search strategy

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究類型：國內外對比BVS與DES的隨機對照試驗。(2)研究對象：①研究對象為明確診斷的冠狀動脈支架內再狹窄(ISR)的患者，主要是有穩定型心絞痛或急性冠狀動脈綜合征病史，并且在參考血管直徑(RVD)介于2.25～4.00 mm之間的血管中至少有1個直徑狹窄≥50%的病變，適合支架植入，然后使用定量冠狀動脈造影來確定 RVD，僅在RVD≤ 2.75 mm的病變中接受支架植入的患者被歸類為接受過冠狀動脈小血管病變治療[16]；②PCI治療中置入DES或BVS；③研究類型為臨床隨機對照試驗。(3)干預措施：治療組采用BVS治療，對照組采用DES治療。(4)結局指標：①有效性指標主要包括心血管不良事件發生率(major adverse cardiovascular events)和靶病變血運重建率(target lesion revascularization rate)；②安全性指標：支架內血栓形成率(stent thrombosis rate)、全因死亡率(all-cause mortality)、心源性死亡率(cardiogenic mortality)。

1.2.2 排除標準 (1)研究主要針對冠狀動脈非小血管病變的患者；(2)納入急性心肌梗死患者的研究；(3)患有嚴重的心力衰竭、腎功能不全、自身免疫病和其他嚴重疾病患者；(4)不能接受雙聯抗血小板治療患者；(5)重復報道、質量較低或者無可用數據(未報道具體數據或數據無法提取)的文獻；(6)不包含待評價的臨床結果指標；(7)缺乏對照組。

1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價

由2名研究員獨立檢索文獻提取資料并且進行交叉比對，當遇到意見有沖突時應該加入第三方或者二者討論決定。無法獲得全文的盡量與原作者聯系予以補充。提取資料主要包括：(1)納入研究的基本情況和研究對象基線特征及其干預的措施。(2)主要的結局指標資料。采用Jadad量表(1～3分為低質量，4～7分為高質量)評估所有納入的隨機對照試驗的質量，包括隨機對照序列產生情況、分配隱藏情況、是否盲法、失訪情況這4個方面。

1.4 統計學處理

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，效應分析統計量詞用比值比(OR)和95%可置信區間(CI)。所有研究間的異質性采用χ2檢驗分析并且結合I2分析異質性的大小，以P值和I2值來表示檢驗結果，P<0.05為差異有統計學意義。如果各研究間無統計學異質性或者同質性較好時(P>0.1,I2<50%)，采用固定效應模型分析；如果各研究間存在異質性時(P<0.1,I2>50%)，排除明顯的臨床異質性及方法學異質性后，單純的統計學異質性則采用隨機效應模式分析，明顯的臨床異質性則采用亞組分析或敏感性分析等方法。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

初檢文獻189篇，經過文獻篩選，最終納入9篇符合納入排除標準的文獻[5,17-24]，文獻篩選流程見圖2。

圖2 文獻篩選的流程圖及結果Fig 2 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入研究的基線特征與文獻質量評價結果

各研究的患者基線情況見表1。文獻質量評價結果見表2，其中高質量研究有8篇文獻，低質量研究有1篇。排除低質量文獻后最終選入8篇文獻。在選入的8篇文獻中5個研究采用了隨機序列，2個研究有進行恰當的分配隱藏，3個研究有實施恰當的盲法，8個研究均未失訪。

表1 納入研究基線情況Tab 1 Baseline status of included studies

表2 納入研究的質量評價Tab 2 Quality evaluation of the included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 兩組心血管不良事件的比較 有5個研究[5,18-19,21,23]比較了BVS和DES置入后隨訪期內心血管不良事件發生率，各研究間無統計學的異質性(P=0.79,I2=0%)，故采用固定效應模型。結果表明：兩組的心血管不良事件發生率差異雖有統計學意義，但處在統計學意義的邊緣，需要更多后續分析進行驗證[OR=1.23,95%CI(1.00,1.52),P=0.05]。見圖3。

圖3 BVS和DES心血管不良事件的比較Fig 3 Comparison of adverse cardiovascular events between BVS and DES

2.3.2 兩組靶病變血運重建的比較 有8個研究[5,18-24]對BVS和DES置入后隨訪期內靶病變血運重建率進行了比較，各研究間無統計學的異質性(P=0.30,I2=17%)，故采用固定效應模型。結果表明：DES組靶病變血運重建率低于BVS組，差異有統計學意義[OR=1.38,95%CI(1.09,1.74),P=0.007]。見圖4。

圖4 BVS和DES靶病變血運重建率的比較Fig 4 Comparison of BVS and DES target lesion revascularization rate

2.3.3 兩組心源性死亡率的比較 有5個研究[5,18-20,24]比較了BVS和DES置入后隨訪期內心源性死亡，各研究間無統計學的異質性(P=0.35,I2=10%)，故采用固定效應模型。結果表明：BVS組與DES組的心源性死亡率差異無統計學意義[OR=1.04,95%CI(0.59,1.83),P=0.90]。見圖5。

圖5 BVS和DES心源性死亡率的比較Fig 5 Comparison of cardiogenic mortality between BVS and DES

2.3.4 兩組支架內血栓形成率的比較 有5個研究[5,18-19,21,24]比較了BVS和DES置入后隨訪期內支架內血栓形成，各研究間無統計學的異質性(P=0.27,I2=22%)，故采用固定效應模型。結果表明：BVS組與DES組的支架內血栓形成率差異無統計學意義[OR=1.45,95%CI(0.85,2.47),P=0.17]。見圖6。

圖6 BVS和DES支架內血栓形成率的比較Fig 6 Comparison of stent thrombosis rate in BVS and DES

2.3.5 兩組全因死亡率的比較 有6個研究[5,18-21,24]比較了BVS和DES置入后隨訪期內全因死亡率，各研究間無統計學的異質性(P=0.62,I2=0%)，故采用固定效應模型。結果表明：BVS組與DES組的全因死亡率差異無統計學意義[OR=0.67,95%CI(0.44,1.04),P=0.07]。見圖7。

圖7 BVS和DES全因死亡率的比較Fig 7 Comparison of all-cause mortality between BVS and DES

2.4 敏感性分析與發表偏倚

所有研究臨床結局均不存在統計學異質性(P>0.1,I2<50%)，因此采用固定效應模型。敏感性分析中刪除任意研究并未對總體結局產生統計學上的影響。

3 討 論

BVS作為PCI的第4次革命，被認為在冠心病患者介入治療中的安全性和有效性都不劣于DES[25]。小血管介入術后再狹窄是由于支架超出血管的損傷程度、損傷部位不完全覆蓋、邊緣夾層支架內血栓等所致。DES在降低再狹窄的基礎上也損傷了血管再內皮化，可能會引發晚期再狹窄，并且DES釋放的藥物會引起靶血管的超敏反應，而產生的炎癥因子和損傷的血管內膜會激活血小板，增加血小板聚集的風險，從而加劇支架內晚期血栓形成的風險[26-27]。而BVS被推薦治療再狹窄可起到擴張血管的作用，并且可以提供更持久的血管內支撐力和藥物釋放，同時其攜帶的抗增殖藥物可有效抑制新生內膜增生，在血管重塑后支架消失沒有殘留物[28]，其降解過程可以減少支架長度對支架內血栓形成的影響，也避免了支架內部結構的長期暴露[29]，達到血管“功能性修復”的目的[14]，必要時可二次置入支架。除了以上優點外，BVS置入后對血管結構和生理功能的影響相對DES會較小，這主要是因為BVS采用的骨架材料具有較好的彈性，能夠更好地與血管壁相貼合，減少后期支架貼壁不良的發生、血管的彎曲率和角度的改變[29]。此外，有一些研究[27,30]發現，BVS置入后會形成纖維膜覆蓋在血管壁表面不穩定的斑塊上，或者BVS可以將這些容易破裂的不穩定斑塊轉變為穩定的粥樣硬化斑塊，并能通過BVS的降解過程緩解慢性炎癥反應，從而有效地降低支架置入后靶病變血運重建的風險。同時也有另外一種研究結果，國際上關于BVS和DES的隨機對照研究AbsorbⅡ、AbsorbⅢ、Absorb China、Absorb Japan試驗結果顯示，與DES相比，支架置入1年后的BVS復發或加重心絞痛的發生率較低[26]，但兩者在靶病變血運重建發生率和患者相關的復合終點的發生率差異無統計學意義[31]，認為BVS和DES在治療冠狀動脈小血管病變上的安全性和有效性是沒有差別的。

本研究中BVS組和DES組盡管在有效性指標心血管不良事件發生率的差異有處在邊緣的統計學意義、靶病變血運重建率的差異有統計學意義，但是在安全性指標心源性死亡率、全因死亡率、支架內血栓形成率上差異均無統計學意義，因此，不能認為BVS在安全性和有效性上優于DES。結合納入研究的基線特征與文獻質量評價結果，本研究結果不同的原因可能是各研究間納入的患者基線特征之間存在差別，例如各研究觀察終點的定義不完全一致，不同醫生判斷患者是否需要接受靶病變血運重建的標準不一致，像血運重建可以是臨床癥狀再發，也可能是造影結果。BVS目前在置入體內時需要更大的壓力和血管充分擴張力，并輔助血管內超聲技術和光學相干斷層成像等影像學技術來排查支架貼壁不良[29]，重疊段過長、尺寸不符等問題有可能給一些急性冠狀動脈疾病患者帶來心肌缺血危險，由此可見手術操作不當引起早期支架內發生血栓的可能性較大。同時，目前BVS的原材料和制作工藝是受限的，主要體現在支架尺寸和支架厚度達不到臨床使用需要的理想狀態。由于BVS的尺寸限制，使其擴張力不足，應用范圍受到限制；BVS的厚度相對于DES更厚，導致支架內流通性較差，將支架置入血管的難度也較大，當冠狀動脈患者伴有較多且嚴重的血管病變時，較厚的支架會增加支架內血栓形成和支架內再狹窄的風險[29]。上述限制性因素的存在，在一定程度上可能影響BVS的治療效果。Applegate等[32]的研究也表明，側支堵塞是導致PCI圍手術期心肌梗死的重要原因之一，尤其是發生在植入厚度大的支架時；而當血管植入厚度小的支架后可實現再內皮化[33]，能有效預防再狹窄發生和早期ST。所以，BVS從骨架材料和置入技術上與傳統支架有很大不同，在術前要根據患者自身情況及手術過程中血管病變情況選擇BVS還是DES，不可直接套用普通支架的手術操作方法。另外支架的厚度、材料、洗脫藥物的種類都會影響到支架的有效性。由于小血管直徑較小，輕度的內膜增生就會引起管腔內狹窄。DES治療小血管病變時就存在較高的再狹窄率、晚期管腔丟失、破壞血管的幾何結構運動功能等問題。目前BVS的設計改良工作正在進行中，如何在減少支架絲厚度的同時提高支架的性能將是BVS的研究熱點。

本研究也存在如下局限性：(1)非大規模的隨機對照臨床試驗無法得到每位患者的信息，因此可能存在試驗條件和納入患者的異質性。(2)本分析對照組所涉及的支架種類繁多，包括Everolimus、CoCr、EESO-SES、Xience Prime等國產及進口支架，各支架之間存在差異，這些可能會影響到遠期的安全性及有效性。(3)納入隨訪的時間不統一，缺乏支架吸收后的隨訪數據，需要更多的關于兩種不同支架的研究結果進行補充，研究結論適用范圍存在爭議。(4)Meta分析的結果有效性與納入文獻的質量密切相關，本研究中文獻質量存在差異，分析結果的可靠程度可能受到一定影響。

綜上所述，雖然BVS具有避免DES缺陷的優點，但其在臨床上應用的時間尚短，而且目前還缺少具有說服力的臨床證據，其優越性、安全性和有效性還需要更多大規模、多中心、適用的病人類型、最佳的置入方式以及長期的隨機對照試驗研究來進一步證實[29]。與此同時，BVS仍需要經過大幅的改進和研究以不斷提升其性能和安全性，未來更薄、更具支撐力的BVS才有可能取代傳統DES，成為介入治療領域的主流。另外，作為一種新型的血管支架裝置，BVS以其獨特的設計理念、廣泛的適用性和巨大的臨床應用潛力，將會成為小血管病變研究領域中的一個新的研究課題[34]。