微波消融治療困難解剖部位肝細(xì)胞癌的安全性和療效評(píng)價(jià)

馮一浮，莫經(jīng)剛，周劍宇，王昆鵬

（臺(tái)州市中心醫(yī)院/臺(tái)州學(xué)院附屬醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 318000，1.肝膽外科，2.超聲介入科）

肝細(xì)胞癌的位置是經(jīng)皮消融術(shù)后局部復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素[1]，臨近于膈肌、心臟、胃腸道、膽囊、腎臟、大血管等部位的肝細(xì)胞癌，若消融過(guò)程中出現(xiàn)并發(fā)癥可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。比如位于膈下的肝腫瘤在熱消融治療后可能造成膈肌灼傷、肺內(nèi)滲出性病變、氣胸等并發(fā)癥，鄰近臟器的熱損傷也比較常見(jiàn)，主要包括胃腸道、膽囊、膈肌的損傷，上腹部手術(shù)史更是發(fā)生胃腸道熱損傷的重要危險(xiǎn)因素[2-3]。外生型和包膜下腫瘤則存在較高的破裂風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于困難部位的腫瘤行微波消融可能存在消融面積不理想的問(wèn)題，容易導(dǎo)致術(shù)后腫瘤殘余或局部復(fù)發(fā)[4-6]。但也有研究表明微波消融通過(guò)結(jié)合肝動(dòng)脈栓塞、腹腔鏡輔助、聯(lián)合無(wú)水酒精注射、人工腹水等方法，在上述特殊部位肝癌患者的療效與普通部位的療效無(wú)差異[7-11]。因此目前對(duì)于困難部位肝癌微波消融的安全性和療效仍不明確，本研究回顧臺(tái)州市中心醫(yī)院2017年1月至2020年12月期間實(shí)施經(jīng)皮微波消融治療困難部位肝癌的情況，研究其療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

對(duì)2017 年1 月至2020 年12 月臺(tái)州市中心醫(yī)院收治的所有接受MWA治療的早期原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行回顧性分析。困難部位的定義標(biāo)準(zhǔn)[12]：包膜下、外生型肝癌，距膈肌、心臟、膽囊、腎臟、胃腸道小于5 mm，距第一、二肝門(mén)、門(mén)脈主干及一、二級(jí)分支大血管或膽管小于10 mm。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前肝功能等級(jí)評(píng)估Child-Pugh B級(jí)以上；（2）單發(fā)腫瘤最大徑≤4 cm或腫瘤數(shù)目≤3 個(gè)；（3）符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》[13]中肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)術(shù)前穿刺活檢病理確診；（4）術(shù)前影像學(xué)檢查明確無(wú)血管、膽管、周?chē)K器侵犯，無(wú)門(mén)脈癌栓，無(wú)肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（5）隨訪(fǎng)時(shí)間截至2021年3月1日。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝轉(zhuǎn)移瘤；（2）術(shù)后未規(guī)律隨訪(fǎng)或失訪(fǎng)患者；（3）病史不完整患者。

77例患者中排除失訪(fǎng)者8例，病史不完整者2例，最終納入67例患者，共99個(gè)病灶。其中28例（42個(gè)病灶）納入困難部位組。其中單發(fā)腫瘤19例：1例腫瘤靠近膽囊區(qū)，1例腫瘤靠近大膽管，2 例腫瘤靠近肝門(mén)區(qū)，4例腫瘤靠近大血管，5例腫瘤靠近膈頂區(qū)（其中1 例位于近膈頂區(qū)包膜下），2 例腫瘤位于胃旁的肝包膜下，4例腫瘤位于其他部位的肝包膜下或呈外生性生長(zhǎng)。多發(fā)腫瘤9例：腫瘤同時(shí)位于膈頂和包膜下2例，兩枚腫瘤同時(shí)位于大血管旁3例、包膜下1例，腫瘤同時(shí)位于大血管旁和肝門(mén)部1例，腫瘤位于結(jié)腸旁1例，多發(fā)腫瘤同時(shí)位于膽囊旁、近膈肌處1例。常規(guī)部位組39例（57個(gè)病灶）。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。困難部位組獲得1年隨訪(fǎng)20例，獲得3年隨訪(fǎng)7例；常規(guī)部位組分別為28例和7例。

表1 困難部位微波消融組與常規(guī)部位微波消融組肝癌患者的一般資料比較

1.2 肝癌微波消融

術(shù)前超聲造影記錄所有肝癌的最大徑。肝癌MDT團(tuán)隊(duì)根據(jù)術(shù)前檢查制定相應(yīng)治療方案。所有腫瘤消融均由一名具有15年微波消融經(jīng)驗(yàn)的超聲介入科高年資醫(yī)師完成，常規(guī)使用超聲定位并標(biāo)記穿刺部位，必要時(shí)腹腔鏡超聲輔助。

常規(guī)位置腫瘤的微波消融：根據(jù)手術(shù)方案和腫瘤位置，所有患者均取仰臥位或右側(cè)抬高30°～45°。全身靜脈麻醉及氣管插管，碘伏消毒，實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺進(jìn)入肝內(nèi)腫瘤病灶，根據(jù)腫瘤大小及位置，制定消融計(jì)劃，設(shè)定消融的時(shí)間和功率，常規(guī)給予單針微波消融功率60 W，時(shí)間10 min。穿刺徑路選擇遵循的原則：（1）進(jìn)針時(shí)不與血管及膽管同一層面，平行進(jìn)針；（2）路徑上盡可能避免穿過(guò)血管及膽管，若無(wú)法避免，僅可穿過(guò)二級(jí)及以下血管和膽管，絕對(duì)禁止穿過(guò)下腔靜脈、門(mén)脈、膽管主干及一級(jí)門(mén)脈及膽管；（3）穿刺過(guò)程盡量一次到位，避免反復(fù)多次調(diào)整造成不必要的損傷；（4）腫瘤較大或多發(fā)腫瘤相鄰，可選擇雙針穿刺消融，可減少消融治療產(chǎn)生的氣體強(qiáng)回聲干擾增加再布針的風(fēng)險(xiǎn)。

困難部位腫瘤的微波消融：經(jīng)皮穿刺過(guò)程中實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)定位，尤其經(jīng)胸腔徑路進(jìn)行穿刺時(shí)，必要時(shí)可由麻醉師協(xié)助暫停呼吸有助于準(zhǔn)確穿刺到目標(biāo)病灶。（1）若腫瘤臨近膽囊、腎臟或胃腸道，超聲引導(dǎo)下用一次性使用無(wú)菌9 號(hào)注射器穿刺膽囊床、腎周或胃腸道與腫瘤間隙，注射40 ℃ 0.9%的氯化鈉溶液建立人工腹水保護(hù)周?chē)K器，也可在近膽囊、腎臟或胃腸道側(cè)腫瘤注射無(wú)水酒精，必要時(shí)用腹腔鏡輔助分離，再行微波消融（功率60 W，時(shí)間5～10 min）。（2）若腫瘤位于右肝膈頂臨近膈肌被氣體干擾無(wú)法清晰顯示，可使用Arrow單腔中心靜脈導(dǎo)管套裝在超聲引導(dǎo)下穿刺進(jìn)入右側(cè)胸腔，注射40 ℃0.9%的氯化鈉溶液600～1 500 mL建立人工胸水直至病灶清晰顯示，若腫瘤緊貼膈肌，也可在膈下建立人工腹水，隔開(kāi)腫瘤與膈肌，再行微波消融（功率60 W，時(shí)間5～10 min）。（3）位于大血管或膽管附近的腫瘤，我們?cè)诮芑蚰懝軅?cè)局部注射無(wú)水酒精，再行微波消融（功率45～50 W，時(shí)間3～5 min）。（4）而對(duì)于包膜下及外生性的肝癌，用一次性使用無(wú)菌9號(hào)注射器在肝包膜下或腹膜層注射生理鹽水，在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺時(shí)盡量多經(jīng)過(guò)肝臟組織，避免直接穿刺腫瘤組織，也可應(yīng)用腹腔鏡直視下結(jié)合超聲行穿刺消融。

在腫瘤消融的治療過(guò)程中，我們使用灰階超聲監(jiān)測(cè)消融的超聲區(qū)域，并應(yīng)用超聲造影評(píng)價(jià)消融術(shù)后邊界[14]，若存在消融不完全可即時(shí)補(bǔ)充消融。待消融結(jié)束后，提高功率至60～70 W緩慢退針凝固針道以防止腫瘤沿針道播散同時(shí)減少消融后針道出血。

1.3 治療后評(píng)價(jià)

所有患者在手術(shù)后24 h內(nèi)復(fù)查血常規(guī)及肝功能，對(duì)于建立人工胸水的患者，可繼續(xù)留置胸腔Arrow管引流，人工腹水則不常規(guī)留置引流管。術(shù)后常規(guī)護(hù)肝治療，部分患者可予預(yù)防性抗生素。

微波消融術(shù)后4～6周內(nèi)選擇增強(qiáng)CT、MRI評(píng)價(jià)消融范圍及效果。術(shù)后第1年內(nèi)每3個(gè)月行AFP檢查以及增強(qiáng)CT、MRI檢查，之后每隔6個(gè)月復(fù)查。隨訪(fǎng)終點(diǎn)設(shè)置在2021年3月1日。影像學(xué)評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[15]，其中完全消融的影像學(xué)表現(xiàn)是所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均消失，如增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI，原手術(shù)部位未見(jiàn)造影劑填充且動(dòng)脈期無(wú)增強(qiáng)，MRI示病灶T1W高信號(hào)、T2W低信號(hào)，動(dòng)脈期無(wú)強(qiáng)化則判斷為病灶完全消融。如果在腫瘤消融部位仍能看到動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影的結(jié)節(jié)，則為不完全消融，需及時(shí)進(jìn)行無(wú)水酒精注射、補(bǔ)充微波消融。隨訪(fǎng)1 個(gè)月之后在消融區(qū)邊緣出現(xiàn)強(qiáng)化病灶，則判斷為局部腫瘤進(jìn)展（local tumor progression，LTP）。隨訪(fǎng)過(guò)程中肝內(nèi)其他部位出現(xiàn)新的病灶視為再發(fā)。對(duì)于局部腫瘤進(jìn)展、再發(fā)的病灶，根據(jù)患者具體情況可行再次微波消融，或進(jìn)一步行TACE、立體定向體放射治療或手術(shù)治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 消融術(shù)后療效評(píng)價(jià)

困難部位組微波消融患者手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間較常規(guī)部位組稍長(zhǎng)，相應(yīng)治療費(fèi)用增加，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），詳見(jiàn)表1。困難部位組腫瘤完全消融率為82.14%，其中有5 例不完全消融，分別位于肝門(mén)部1 例，包膜下1 例，下腔靜脈旁2 例，以及膽囊旁1例，術(shù)后予補(bǔ)充消融或注射無(wú)水酒精。僅腫瘤位于膽囊旁腫瘤患者2 個(gè)月后復(fù)查AFP再次上升，MRI示右肝邊緣及尾狀葉腫瘤復(fù)發(fā)，行介入治療，其余截止隨訪(fǎng)時(shí)間均未見(jiàn)復(fù)發(fā)。而常規(guī)部位組腫瘤完全消融率達(dá)97.44%，不完全消融僅1 例，位于右肝前下段，最大徑3.4 cm。兩組腫瘤完全消融率、1年腫瘤復(fù)發(fā)率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，3年腫瘤復(fù)發(fā)率、總生存期及無(wú)瘤生存期均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳見(jiàn)表2。

表2 困難部位微波消融組與常規(guī)部位微波消融組術(shù)后療效評(píng)價(jià)

2.2 消融術(shù)后肝癌預(yù)后影響因素分析

單因素分析顯示患者肝癌不完全消融與腫瘤是否在困難部位有關(guān)（P=0.031），與性別、年齡、腫瘤數(shù)量及大小均無(wú)明顯相關(guān)性。術(shù)后1 年復(fù)發(fā)率與腫瘤是否處于困難部位也存在明顯相關(guān)性（P=0.015），與腫瘤大小的相關(guān)性逐步顯現(xiàn)。術(shù)后3 年復(fù)發(fā)率與腫瘤是否處于困難部位無(wú)明顯相關(guān)（P=0.094），而與腫瘤大小有關(guān)，如腫瘤最大徑（P=0.008）以及腫瘤超聲造影二維面積（P=0.049）。見(jiàn)表3。

表3 不完全消融率、1年復(fù)發(fā)率、3年復(fù)發(fā)率的單因素分析

患者預(yù)后的影響因素分析以肝癌患者的三組預(yù)后為因變量（不完全消融=1，完全消融=0）、（1 年內(nèi)復(fù)發(fā)=1，1 年內(nèi)無(wú)瘤生存=0）、（3 年內(nèi)復(fù)發(fā)=1，3年內(nèi)無(wú)瘤生存=0）；以腫瘤位置（困難部位=1，常規(guī)部位=0）、年齡（＜65歲=0，≥65歲=1）、乙肝（無(wú)=0，乙肝病毒量＜20 copies/mL=1，乙肝病毒量≥20 copies/mL=2）、術(shù)前血小板（≥100×109/L=0，＜100×109/L=1）、腫瘤超聲造影二維面積為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析顯示腫瘤位置是否困難部位（P=0.061）并非肝癌不完全消融的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而是其術(shù)后1年復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.019），困難部位的肝癌復(fù)發(fā)率是常規(guī)部位的12.33 倍。對(duì)術(shù)后3 年復(fù)發(fā)率的二元Logistic回歸分析結(jié)果中顯示腫瘤最大徑（P=0.395）以及腫瘤超聲造影二維面積（P=0.438）也并非肝癌微波消融術(shù)后3年復(fù)發(fā)率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4 不完全消融率、1年復(fù)發(fā)率、3年復(fù)發(fā)率危險(xiǎn)因素的的二元Logistic回歸分析

2.3 消融術(shù)后并發(fā)癥評(píng)價(jià)

兩組中均無(wú)重大并發(fā)癥發(fā)生，未見(jiàn)穿刺部位皮膚或皮下灼傷、腫瘤針道播散、氣胸、膈疝或膈肌麻痹、急性腎功能損傷、血紅蛋白尿、肝膿腫、肝衰竭或手術(shù)相關(guān)死亡。兩組患者術(shù)后均有一過(guò)性肝功能異常，常規(guī)部位組術(shù)后ALT以及膽紅素水平較困難部位組明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表5。所有患者予護(hù)肝治療后均好轉(zhuǎn)。困難部位組出現(xiàn)1 例建立人工胸水經(jīng)胸腔徑路消融的患者術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸腔Arrow管中血性液流出，胸腔鏡探查證實(shí)膈肌出血，予電凝止血后好轉(zhuǎn)。術(shù)后發(fā)熱1例，合并糖尿病，予應(yīng)用抗生素2 d后好轉(zhuǎn)。常規(guī)部位組：1 例術(shù)后一過(guò)性發(fā)熱，12 h后自行緩解；2例術(shù)后發(fā)熱合并右側(cè)胸腔反應(yīng)性胸水，予抗生素2 d后好轉(zhuǎn)。1 例術(shù)前肝功能Child-Pugh B級(jí)患者術(shù)后出現(xiàn)腹水，術(shù)后予利尿補(bǔ)充白蛋白后好轉(zhuǎn)。

表5 困難部位微波消融組與常規(guī)部位微波消融組的術(shù)后并發(fā)癥及肝功能評(píng)價(jià)

3 討論

肝癌微波消融憑借其微創(chuàng)、療效佳等明顯優(yōu)勢(shì)獲得越來(lái)越多的認(rèn)可，消融治療的最終目的是達(dá)到肝腫瘤的完全壞死，類(lèi)似于手術(shù)中的R0切除，需在病灶周?chē)谥辽? cm的安全距離。因此腫瘤的完全消融率可能跟腫瘤大小、位置、周?chē)饔嘘P(guān)[16]。根據(jù)文獻(xiàn)，肝癌患者接受微波消融術(shù)治療后的總生存期與病灶大小有關(guān)，如病灶≤3 cm的患者則能達(dá)到平均50 個(gè)月，無(wú)瘤生存率達(dá)81.2%，而病灶＞3 cm的患者，其術(shù)后總生存期22個(gè)月，無(wú)瘤生存率為65.1%[17]。因?yàn)镸WA能夠產(chǎn)生更大的消融面積、更高的瘤內(nèi)溫度（＞150 ℃），大大縮短手術(shù)時(shí)間。并且由于其不受鄰近脈管系統(tǒng)的熱沉效應(yīng)，可用于臨近大血管的腫瘤消融治療。因此當(dāng)腫瘤最大徑≥3 cm或接近大血管時(shí)，MWA都應(yīng)被視為消融治療的首選[18]。然而，因?yàn)橄诿娣e的增加，要警惕對(duì)鄰近器官的副損傷而導(dǎo)致的潛在并發(fā)癥。

困難部位的肝癌消融就是指臨近于膈肌、心臟、胃腸道、膽囊、腎臟、大血管旁等部位的肝細(xì)胞癌消融治療。手術(shù)方式也不盡相同，有經(jīng)皮、腹腔鏡或術(shù)中超聲。經(jīng)皮肝癌消融是創(chuàng)傷最小、恢復(fù)最快的方式，可以反復(fù)治療復(fù)發(fā)性腫瘤。我們?cè)谂R床實(shí)踐中，對(duì)所有患者在術(shù)前都進(jìn)行常規(guī)超聲（US）、超聲造影（CEUS）、增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或釓增強(qiáng)磁共振成像（MRI）評(píng)估腫瘤數(shù)量、大小、位置，通過(guò)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）討論決定進(jìn)一步治療方案。微波消融可通過(guò)US、CT[19]或MRI引導(dǎo)[20]進(jìn)行的。也有學(xué)者研究超聲聯(lián)合影像融合容積導(dǎo)航技術(shù)引導(dǎo)取得良好療效[21]。與CT或MRI引導(dǎo)相比，US更加便捷，能夠?qū)崟r(shí)調(diào)整從不同的位置和角度進(jìn)針，在無(wú)法明確病灶位置或進(jìn)針困難的時(shí)候，可以使用超聲造影以及融合成像技術(shù)協(xié)助定位[21-22]。我們按常規(guī)全麻手術(shù)操作進(jìn)行，術(shù)前禁食6 h，禁飲2 h。術(shù)后臥床監(jiān)護(hù)至少6 h。雖然目前也有門(mén)診局麻下治療的報(bào)道[23]，但我們認(rèn)為術(shù)后留院觀(guān)察更加安全，且方便術(shù)中及時(shí)調(diào)整治療方式，尤其在處理困難部位肝癌時(shí)，可能需腹腔鏡輔助或出現(xiàn)意外并發(fā)癥時(shí)及時(shí)處理。本研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤臨近肝包膜下時(shí)，尤其在既往有上腹部手術(shù)史的患者，局部人工腹水可能無(wú)法達(dá)到完全隔離的效果，此時(shí)借助腹腔鏡下分離粘連或擋開(kāi)周?chē)K器避免造成副損傷，同時(shí)直視下消融達(dá)到更加確切的療效。

陳雨娜[24]回顧性分析了鄰近血管的原發(fā)性肝癌微波消融患者的完全消融率、局部腫瘤進(jìn)展率、累計(jì)存活率及并發(fā)癥與常規(guī)部位均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于鄰近膈肌的肝腫瘤，可選擇人工胸、腹水輔助超聲引導(dǎo)下熱消融，清晰顯示超聲盲區(qū)的病灶，提供安全布針徑路，同時(shí)盡量避免熱灼傷膈肌[25-26]。在臨近膽囊附近的肝腫瘤，同樣可應(yīng)用人工腹水分離膽囊與肝表面，降低腫瘤消融過(guò)程中膽囊副損傷的風(fēng)險(xiǎn)[27]。我們的研究也表明微波消融未造成嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，但幾乎所有患者均出現(xiàn)一過(guò)性肝功能異常，且兩組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與消融時(shí)間、功率及消融范圍有關(guān)，常規(guī)部位組消融基本無(wú)需注意周?chē)K器及危險(xiǎn)管道，消融范圍大，損傷正常肝組織更多，但完全消融率更加高，而困難部位組，尤其臨近一級(jí)膽管、血管、肝門(mén)部等位置，降低消融功率、縮短消融時(shí)間帶來(lái)的消融范圍的減小一定程度上降低周?chē)K器的副損傷，但可能會(huì)導(dǎo)致肝癌消融的不完全性，而導(dǎo)致術(shù)后1 年肝癌復(fù)發(fā)率的升高，我們針對(duì)術(shù)后不完全消融患者采取補(bǔ)充消融以及殘余灶無(wú)水酒精注射，也能延長(zhǎng)患者無(wú)瘤生存期。

綜上，盡管這些困難部位的肝癌可能增加不完全消融率以及術(shù)后1 年肝癌復(fù)發(fā)率的風(fēng)險(xiǎn)，但通過(guò)適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇、術(shù)前計(jì)劃和聯(lián)合治療的技術(shù)，也能延長(zhǎng)患者無(wú)瘤生存期。相較于手術(shù)切除，經(jīng)皮微波消融將是治療臨近重要結(jié)構(gòu)且減少并發(fā)癥的肝癌的理想選擇。