基質(zhì)金屬蛋白酶與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性研究進(jìn)展

姚麗群 張楓 楊昌佑 王佳 羅海龍

摘要：就目前來說，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化形成原因眾說紛紜，但具體機(jī)制仍未十分確切，有研究表明動(dòng)脈粥樣硬化是各類疾病的主要發(fā)病原因之一，如心腦血管疾病，外周動(dòng)脈疾病等。本文主要為了闡述基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性。

關(guān)鍵詞：斑塊穩(wěn)定性 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs） 動(dòng)脈粥樣硬化（AS）免疫炎癥反應(yīng)

基金項(xiàng)目：黑龍省省屬高等學(xué)校基本科研項(xiàng)目（2019-KYYWFMY-0010）

1.動(dòng)脈粥樣硬化（AS）概述

目前而言動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說、單核巨噬細(xì)胞學(xué)說、慢性炎癥學(xué)說、內(nèi)皮損傷學(xué)說、氧化應(yīng)激反應(yīng)學(xué)說等是被較為認(rèn)可的觀點(diǎn)。但當(dāng)血管內(nèi)皮受到內(nèi)外界因素影響的情況下，低密度脂蛋白（LDL）可以在血管內(nèi)膜下沉積，而單核細(xì)胞能追蹤LDL通過氧化將其破壞并吞噬，吞噬了大量LDL的單核細(xì)胞通過自噬死亡后形成泡沫細(xì)胞的同時(shí)釋放細(xì)胞活素募集更多單核巨噬細(xì)胞，以此形成惡性循環(huán)。

2.基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）概述

細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）不僅對(duì)器官和組織起支持作用，而且積極參與其他功能，如調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、存活和凋亡，以及生長(zhǎng)因子的分布和信號(hào)整合到細(xì)胞中，而基質(zhì)金屬蛋白酶可以降解和重塑形成ECM的蛋白質(zhì)。根據(jù)基質(zhì)金屬蛋白酶的亞細(xì)胞分布和對(duì)ECM成分的特異性，可將其分為六大類。其在胚胎發(fā)育、形態(tài)改變、血管生成和傷口修復(fù)及在正常的生理過程中，如妊娠和傷口愈合、胎兒器官的形態(tài)發(fā)生、增加心臟形態(tài)發(fā)生、肺分化的活性以及妊娠和分娩的高潮中都十分重要。

3.MMPs與AS形成的相關(guān)機(jī)制

3.1MMPs與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的關(guān)系

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷往往是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始作俑者，內(nèi)皮功能障礙的特點(diǎn)是炎癥前和血栓前狀態(tài)。而MMPs與血管內(nèi)皮損傷互為因果關(guān)系，即在高血壓、高血糖、高血脂以及不良生活習(xí)慣等原因?qū)е卵軆?nèi)皮損傷后，可影響MMPs在數(shù)量、形態(tài)及時(shí)間的表達(dá)。反之，相關(guān)MMPs的表達(dá)增加可進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷。MMPs不僅可以激活炎癥、同時(shí)可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙以及參與血管壁重塑推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。內(nèi)皮功能障礙促使血管收縮，表型由抗粘附變?yōu)檎掣健６髂z酶類中MMP-2的激活可以進(jìn)一步誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙和缺陷。

3.2MMPs在炎癥反應(yīng)及免疫細(xì)胞募集中的作用

MMPs參與的免疫反應(yīng)在與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)的血管炎癥中起關(guān)鍵作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞在慢性炎癥作用下產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，可由多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生，單核細(xì)胞不僅表達(dá)TIMP-1、TIMP-2、MMP-8、MMP-12和MMP-19，而且還激活MAP激酶和NF-B，從而導(dǎo)致MMP-2、MMP-3、MMP-10和MMP-14表達(dá)上調(diào)。MMPs及其抑制劑（TIMP）與游離活性MMPs的比例在心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理中至關(guān)重要。

3.3MMPs在脂質(zhì)積累中的作用

巨噬細(xì)胞的遷移以及內(nèi)皮下LDL的沉積引發(fā)了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。ox-LDL參與巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化以及血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）向內(nèi)膜的遷移。Ox-LDL通過上調(diào)MT1-MMP的表達(dá)和刺激黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生的氧化自由基來激活MMP-2 。同時(shí)有研究表明，MMP-9可以通過MMP-9-血漿分泌型磷脂酶A2軸來調(diào)節(jié)膽固醇代謝。

結(jié)語

綜上所述，各類基質(zhì)金屬蛋白酶可參與動(dòng)脈粥樣硬化病理生理的全過程，其作用不盡相同又互相聯(lián)系。進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，有利于改善及降低一系列臨床血管疾病。

中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告編寫組.中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019概要[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2020，35（9）：833-854.DOI 10.3969/j.iss n.1 000-361 4.2020.09.001.

HIGHASHI Y，NOMAK， YOSHIZUMI M， et al.Endothelial function and oxida tive stress in cardiovascular dieases（J）.CircJ， 2017， C73） ： 411一418.

CUI N， HU M， KHALIL R A. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases[J]. Prog Mol Biol Transl Sci， 2017， 147： 1-73.

Johnson， J.L. Metalloproteinases in atherosclerosis. Eur J. Pharmacol. 2017， 816， 93–106.

de Franciscis， S.; Serra， R. Matrix metalloproteinases and endothelial dysfunction： The search for new prognostic markers and for new therapeutic targets for vascular wall imbalance. Thromb. Res. 2015， 136， 5–6.

Carmona-Rivera， C.; Zhao， W.; Yalavarthi， S.; Kaplan， M.J. Neutrophil extracellular traps induce endothelial dysfunction in systemic lupus erythematosus through the activation of matrix metalloproteinase-2.Ann. Rheum Dis. 2015， 74， 1417–1424.

Raffetto， J.D.; Khalil， R.A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease. Biochem. Pharmacol. 2008， 75， 346–359.

作者簡(jiǎn)介：姚麗群（1995-），女，碩士，研究方向：青年卒中。

2013500511301