神經炎癥在阿爾茨海默病中的研究進展

崔景新 孫旖檬 陳玲琳 許立偉

【摘要】阿爾茲海默病（AD）是一種進行性神經退行性疾病。許多證據表明神經炎癥既是AD的原因也是結果。在AD患者大腦中，多種神經細胞參與了炎癥反應。本文通過綜述小膠質細胞、星形膠質細胞、神經元在神經炎癥中的作用，以期為AD的研究提供參考。

【關鍵詞】阿爾茨海默病;神經炎癥;抗炎藥物

基金項目：廣西自然科學基金青年項目（2018GXNSFBA138028）;廣西科技基地和人才專項（桂科 AD1911010）。

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種進行性神經退行性疾病，其臨床表現為認知能力下降，記憶力喪失，行為和情緒變化，運動協調能力喪失以及心理障礙等。隨著人口老齡化加劇， AD也成為本世紀醫學所面臨最大的挑戰之一。神經病理學研究發現，AD的形成原因是患者大腦老年斑中淀粉樣蛋白β（Beta-amyloid， Aβ）的聚集和大腦神經原纖維纏結（Neurofibrillary tangles， NFTs）中的Tau蛋白的過度磷酸化。淀粉樣蛋白聚集開始于癥狀發作之前的15–20年，并且在漫長的過程之后，Tau蛋白過度磷酸化開始從海馬的內海馬區擴散到皮層區，導致大腦認知能力下降和腦萎縮。因此，淀粉樣蛋白級聯假說認為，淀粉樣蛋白的積累是由于Aβ的產生和清除之間的平衡改變而引起的。然而，迄今為止，針對淀粉樣蛋白級聯的相關藥物未能在臨床試驗中顯示出讓人滿意的療效，研發相關有效藥物尤為重要。

1? 神經炎癥

在最近的幾十年中，出現了AD的第三個核心神經病理學特征，即除大腦Aβ沉積和NFTs外，AD患者的大腦還表現出神經炎癥。無論在動物模型，還是死后人類的大腦，或者通過炎性過程中分子成像檢測都觀察到了AD的神經炎性變化。有大量研究表明，在AD的早期疾病階段就存在持續的神經炎癥。這些神經炎癥主要由促炎細胞因子介導，包括腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor α，TNF-α），白介素-1β（Interleukin-1β， IL-1β）和 白介素-6（Interleukin-6， IL-6）等。這些細胞因子大多由小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元釋放出來。隨著疾病的發生，這種早期炎癥進一步促進并加劇了Aβ和NFTs的產生，并進一步導致神經元毒性和死亡。這顯示了神經炎癥既是AD的原因也是結果，其在AD的發病機理中發揮著非常關鍵的作用。流行病學研究表明，如果在神經系統癥狀發作之前長期使用抗炎藥可能可以預防AD 。因此，探討神經炎癥的作用機制可以為治療AD帶來新的思路。

2? 多種神經細胞參與AD神經炎癥

在AD患者大腦中，通過激活神經膠質細胞和釋放促炎介質來促進神經炎癥，在AD的發病機理中起著核心作用。小膠質細胞和星形膠質細胞是介導神經炎癥的兩種主要的神經細胞類型，而神經元也在AD的發展進程中必不可少。

2.1? 小膠質細胞介導神經炎癥反應產生

小膠質細胞是中樞神經系統中的常駐免疫細胞，是介導大腦炎癥反應的關鍵調節劑。當腦部發生急性炎癥性損傷時，小膠質細胞會啟動炎癥反應，例如增強吞噬作用，有效清除Aβ并分泌Aβ降解酶，或者產生或分泌抑炎細胞因子，通過清除病原體并幫助組織修復來發揮神經保護作用。但是，如果損傷持續存在，則會出現慢性炎癥，可刺激小膠質細胞釋放神經毒性細胞因子引發炎癥反應，損害中樞神經系統，并導致神經元功能障礙。研究表明，Aβ可以刺激NF-κB依賴性途徑，并與小膠質細胞表面結合，激活細胞外信號調節激酶和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑，從而觸發促炎介質產生。反過來，這會導致小膠質細胞功能障礙，最終使神經元和其他神經細胞失調并受損，從而導致AD患者的認知能力下降。

2.2? 星形膠質細胞促進炎癥介質釋放

星形膠質細胞是哺乳動物中樞神經系統中分布最廣泛的細胞，對維持大腦的穩態環境至關重要。對于許多已知的在AD中失調的基本中樞神經系統功能，如鈣的調節、基礎突觸傳遞、長時程增強（Long time potentiation ，LTP）、皮層回路維持和突觸修剪等，星形膠質細胞網絡被認為控制著突觸前和突觸后終末的功能以及它們的雙向突觸可塑性。研究表明，星形膠質細胞是AD中促炎細胞因子的主要來源。星形膠質細胞激活導致IL-1β和IL-18等炎性介質的釋放增加。這些促炎細胞因子向神經元發出信號，并影響Aβ產生、Tau加工和功能信號傳導。同時，星形膠質細胞上具有趨化因子和炎性細胞因子的受體，例如，IL-1β受體和TNF-α受體，這些因子能夠與受體結合，激活星形膠質細胞，從而導致炎癥反應的發生。另外，研究表明，AD患者的整個大腦皮質中的星形膠質細胞會積聚Aβ，并且這種積聚與AD病理學的擴展呈正相關，這提示星形膠質細胞在AD發生中具有重要作用。

2.3? 神經元增加炎癥因子及介質的產生和表達

在中樞神經系統中，神經元能夠增加炎癥因子的產生和表達，在神經炎癥中也起著關鍵作用。同時，神經元也能夠表達重要介質，如CD22和CD200等，這些因子可以調節AD炎癥反應過程和結果。在AD大腦中，低水平的抗炎因子CD22和CD200參與慢性炎癥的發生。神經元能夠分泌CD22和CD200，它們會被小膠質細胞表達的受體所識別，下調小膠質細胞的促炎表型。另外，神經元還通過惡化局部炎癥反應，從而引起自身破壞。在不同AD動物模型中，神經元功能的缺陷被認為是補體級聯蛋白變化的結果。此外，有文獻報道，Aβ肽能夠在其他經典前體蛋白過表達之前誘導編碼I型干擾素（Interferon，IFN）細胞因子IFN-α和IFN-β基因的神經元產生促炎細胞因子，這些促炎細胞因子可調節Aβ誘導的神經毒性。

3 總結與展望

當前，針對神經炎癥來開發有效的抗AD藥物是必然的，但是，仍需要開展更多與神經炎癥相關的研究。膠質細胞和神經元是在大腦神經炎癥中起關鍵作用的主要細胞類型，針對性研究有望為AD發病機制及藥物研發提供新的思路。

作者貢獻：崔景新負責搜集文獻與文章撰寫;孫旖檬參與文章修改與參考文獻整理;陳玲琳和許立偉負責綜述的框架設計和文章修改。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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作者簡介：崔景新，女，碩士研究生，主要從事神經藥理學研究，E-mail：843054706@qq.com

*通訊作者：陳玲琳，女，講師，碩士研究生導師，主要從事神經藥理學研究， E-mail：：nnchenlinglinnn@163.com

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