淺談鐮刀型細(xì)胞貧血癥的致病機(jī)理與防治

【摘要】鐮刀型細(xì)胞貧血癥是基因突變導(dǎo)致血紅蛋白空間結(jié)構(gòu)的改變，從而使紅細(xì)胞的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、功能發(fā)生障礙的遺傳性疾病。該病會(huì)使紅細(xì)胞破裂導(dǎo)致溶血或紅細(xì)胞聚集、堵塞血管，紅細(xì)胞攜帶和運(yùn)輸氧的能力減弱。臨床表現(xiàn)為體弱、發(fā)熱、貧血、心臟病、疼痛炎癥、腦損傷、脾損傷等病癥。鐮刀型細(xì)胞貧血癥屬于典型的遺傳病，防治方法與大多數(shù)遺傳病類似。但由于該病的純合子臨床癥狀一般較為嚴(yán)重，且缺乏有效治療方法，因此需重視該病的防治。

【關(guān)鍵詞】鐮刀型細(xì)胞貧血癥;基因突變;血紅蛋白;紅細(xì)胞;遺傳病防治

中圖分類號(hào)：R-1 ??文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

【ABSTRACT】Sickle cell anemia is a hereditary disease in which genetic mutation leads to changes in the spatial structure of hemoglobin， resulting in changes in the structure and function of red blood cells. The disease causes red blood cells to rupture， leading to hemolysis， or red blood cells that clump together， block blood vessels， and reduce the ability of red blood cells to carry and transport oxygen. The clinical manifestations are frailty， fever， anemia， heart disease， pain and inflammation， brain damage， spleen damage and other diseases. Sickle cell anemia is a typical genetic disease， and the prevention and treatment methods are similar to most genetic diseases. However， the clinical symptoms of homozygotes of the disease are generally more serious， and there is a lack of effective treatment methods， it is necessary to pay attention to the prevention and treatment of the disease.

【KEY WORDS】Sickle cell anemia; Gene mutation; Hemoglobin; Red blood cells; Prevention and treatment of genetic diseases

鐮刀型細(xì)胞貧血癥常作為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能變化、基因突變、等位基因分離等多種現(xiàn)象的例子在多部高中及高校生命科學(xué)教科書(shū)中被提到。由于該病在多個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域中具有現(xiàn)象性、典型性與代表性，因此本文進(jìn)行了鐮刀型細(xì)胞貧血癥的致病過(guò)程與防治方法的簡(jiǎn)單討論與梳理。

鐮刀型細(xì)胞貧血癥的致病機(jī)理

1.1 基因突變與血紅蛋白空間結(jié)構(gòu)的改變

位于血紅蛋白S的β肽鏈第6位的谷氨酸被纈氨酸替代，使正常呈球狀的血紅蛋白可聚合成纖維狀。這令正常為兩面凸的圓餅狀紅細(xì)胞呈現(xiàn)鐮刀狀，紅細(xì)胞攜帶與運(yùn)輸氧的能力也大大減弱。

谷氨酸（Glu）的遺傳密碼子為GAA或GAG，而纈氨酸（Val）的遺傳密碼子為GUU、GUC、GUA或GUG。因此，當(dāng)發(fā)生偶然的基因突變后，DNA分子信息鏈上決定谷氨酸的堿基組合由GGA突變成了GTA，使相應(yīng)的模板鏈由CTT突變成了CAT從而使轉(zhuǎn)錄后決定谷氨酸的密碼子GAA變成了決定纈氨酸的GUA。這使血紅蛋白的氨基酸組分發(fā)生了一定的改變。

谷氨酸為極性帶負(fù)電荷氨基酸，親水性良好，而纈氨酸為帶有脂肪烴側(cè)鏈的疏水性氨基酸，因此當(dāng)谷氨酸變?yōu)槔i氨酸后，二者不同的親水性導(dǎo)致血紅蛋白的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生較大變化，從而使得包裹血紅蛋白的紅細(xì)胞形狀發(fā)生變化，在一定程度上導(dǎo)致紅細(xì)胞扭旋成鐮刀形。

后續(xù)生理學(xué)現(xiàn)象

當(dāng)血管中用于運(yùn)輸氧的紅細(xì)胞由兩面凸的圓餅狀變?yōu)殓牭稜詈螅瑫?huì)引發(fā)體弱、發(fā)熱、貧血、心臟病、疼痛炎癥、腦損傷、脾損傷等病癥，進(jìn)而使患者智力受損、癱瘓及其他部位炎癥。

在臨床表現(xiàn)方面，鐮刀型細(xì)胞貧血癥患者在新生兒時(shí)期時(shí)，因胚胎血紅蛋白的比例較高，呈鐮刀形的紅細(xì)胞較少，一般不會(huì)發(fā)作。患者到出生3至4個(gè)月后出現(xiàn)較嚴(yán)重的貧血癥狀或黃疸。

鐮刀狀的紅細(xì)胞在血液中流動(dòng)，大致會(huì)出現(xiàn)以下三種情況：

第一，紅細(xì)胞破裂導(dǎo)致溶血。紅細(xì)胞的鐮變誘發(fā)紅細(xì)胞在血液循環(huán)中被破壞，造成血管內(nèi)溶血。鐮刀形紅細(xì)胞被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)識(shí)別和捕獲，造成血管外溶血。鐮刀形紅細(xì)胞所引起的免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，使患者出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀。同時(shí)，紅細(xì)胞壽命也會(huì)由28±5天明顯縮短為5至15天。紅細(xì)胞的破裂和溶血也會(huì)導(dǎo)致體弱、貧血以及心臟功能方面的疾病。

第二，紅細(xì)胞聚集，堵塞血管。當(dāng)紅細(xì)胞為鐮刀狀，其與兩面凸的圓餅狀的紅細(xì)胞不同。兩面凸的圓餅狀紅細(xì)胞更容易在毛細(xì)血管或較細(xì)的血管中穿梭，而僵硬的鐮刀狀紅細(xì)胞則可能在微循環(huán)內(nèi)淤滯，造成血管堵塞。血管在被一定程度上的堵塞后，可能會(huì)引起患者疼痛或產(chǎn)生炎癥，臨床上表現(xiàn)為急性發(fā)生的骨痛、胸痛、腹痛、血尿等。紅細(xì)胞對(duì)腦部或其他相關(guān)部位血管的堵塞還有可能導(dǎo)致患者的腦損傷，嚴(yán)重者可能發(fā)生智力受損或癱瘓。微小血管閉塞會(huì)引起局部組織缺氧和炎癥反應(yīng)，可引起手足關(guān)節(jié)腫脹、充血、疼痛。

最后，鐮刀狀的紅細(xì)胞攜帶和運(yùn)輸氧的能力也比兩面凸的圓餅狀紅細(xì)胞攜帶和運(yùn)輸氧的能力更低。這也是誘發(fā)體弱、貧血等癥狀的原因之一。

鐮刀型細(xì)胞貧血癥的防治

鐮刀型細(xì)胞貧血癥的遺傳學(xué)基本原理

鐮刀型細(xì)胞貧血癥在臨床上一般表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，但從紅細(xì)胞表現(xiàn)形狀這方面看，為常染色體顯性方式遺傳。其基因所表現(xiàn)出的顯性是相對(duì)的。鐮刀型細(xì)胞貧血癥基因的攜帶者中，純合子與雜合子的典型癥狀存在較大差異。純合子出現(xiàn)明顯的鐮刀型細(xì)胞貧血癥癥狀，而雜合子只在缺氧時(shí)出現(xiàn)與純合子類似的癥狀。

由臨床角度來(lái)看，純合子HBBSHBBS是鐮狀細(xì)胞貧血的患者，而雜合子的HBBAHBBS和純合子HBBAHBBA的人都沒(méi)有臨床癥狀，所以HBBS對(duì)HBBA是隱性。從紅細(xì)胞是否出現(xiàn)鐮狀來(lái)看，純合子HBBSHBBS和雜合子HBBAHBBS的人的紅細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下，都出現(xiàn)鐮狀，所以HBBS對(duì)HBBA是顯性。可是從紅細(xì)胞呈現(xiàn)鐮狀的數(shù)目來(lái)看，純合子HBBSHBBS的人的紅細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下，只有一部分紅細(xì)胞出現(xiàn)鐮狀，而正常的人HBBAHBBA的紅細(xì)胞不出現(xiàn)鐮狀，所以HBBS對(duì)HBBA是不完全顯性。

鐮刀型細(xì)胞貧血癥的防治方法

鐮刀型細(xì)胞貧血癥的純合子癥狀一般較為嚴(yán)重，且缺乏有效治療方法，因此需重視該病的防治。鐮刀型細(xì)胞貧血癥屬于典型的遺傳病，防治方法與大多數(shù)遺傳病類似。

防止近親結(jié)婚是一種有效的防治鐮刀型細(xì)胞貧血癥的方法，攜帶有鐮刀型細(xì)胞貧血癥基因的家族近親結(jié)婚所產(chǎn)生的后代患鐮刀型細(xì)胞貧血癥的概率會(huì)比普通家族近親結(jié)婚的概率高得多。

同時(shí)，遺傳咨詢與婚前、產(chǎn)前檢查也是必要的。鐮刀型細(xì)胞貧血癥作為典型的遺傳病，臨床上只會(huì)出現(xiàn)于夫婦兩人皆為鐮刀型細(xì)胞貧血癥攜帶者的家庭。因此家族中有鐮刀型細(xì)胞貧血癥患者的青年男女應(yīng)積極接受遺傳咨詢，以減少攜帶者之間的聯(lián)姻。

鐮刀型細(xì)胞貧血癥在世界范圍內(nèi)的發(fā)生率約為8/100000，但在不同人群中發(fā)病率不同。非洲人、非裔美國(guó)人、西班牙裔美國(guó)人中的發(fā)生率較高，達(dá)到約1/1000。因此這一部分人應(yīng)更加重視該病的防治。而在人類命運(yùn)共同體的格局下，遺傳病的防治關(guān)乎全人類的健康，所以我們也更應(yīng)該重視該病的防治。

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作者簡(jiǎn)介：向以秋（2006--），女，漢族，安徽合肥人，合肥市第八中學(xué)學(xué)生，熱愛(ài)生物醫(yī)學(xué)。

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