腫瘤壞死因子α拮抗劑聯(lián)合中小劑量糖皮質(zhì)激素治療重癥藥疹2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李凌佳 胡佳 王子溪 陶詩沁

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二人民醫(yī)院皮膚科，無錫 214000

Stevens-Johson綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）與中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是重癥藥疹中同一疾病譜的不同階段［1］。藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀（drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）也是臨床罕見的重癥藥疹，病死率為2%～14%［2］。治療重癥藥疹的關(guān)鍵是迅速脫離可疑致敏藥物、抑制疾病的免疫反應(yīng)、防止免疫損傷。大劑量糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白仍然是治療此類疾病的首選藥物，兩者聯(lián)合可有效減少重癥藥疹病死率，但并不能明顯減少住院時(shí)間，且大劑量糖皮質(zhì)激素極易引起嚴(yán)重不良反應(yīng)［3］。目前已發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑對(duì)重癥藥疹療效顯著，是治療重癥藥疹很有前途的一種新方法。

一般資料

1、例1

男，52歲，體質(zhì)量78 kg，因全身皮疹、瘙癢伴發(fā)熱5 d，于2020年4月28日來南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二人民醫(yī)院就診。患者自述有三叉神經(jīng)痛病史3年，發(fā)病前31 d因三叉神經(jīng)痛口服卡馬西平100 mg治療，2次/d。就診前5 d出現(xiàn)低熱、咽痛，3 d前咽痛加重，出現(xiàn)口腔、咽喉潰瘍，軀干、四肢近端出現(xiàn)水腫性紅斑，1 d前于頭面、軀干、四肢近端出現(xiàn)大小不等的水腫性紫紅斑，軀干部分皮疹糜爛，口腔、眼瞼潰瘍進(jìn)一步加重，伴分泌物增多。遂來門診就診，門診擬“重癥藥疹”收住院。既往有高血壓、糖尿病。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、腫瘤病史，否認(rèn)藥物過敏史。發(fā)病以來，食欲差，睡眠一般，大小便無明顯異常。入院體檢：口溫38.9℃，呼吸20次/min，脈搏100次/min，血壓139/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神清，精神萎靡，心肺腹、肝脾無異常。皮膚科情況：全身彌漫分布的大小不等的水腫性紫紅色斑疹，軀干、手足丘皰疹，體表受累面積10%，伴觸痛，尼氏征陽性。雙眼球結(jié)膜水腫充血，眼瞼少量膿黃色分泌物。雙唇糜爛、滲出、腫脹，口腔、牙齦黏膜散在多處淺表性潰瘍，尿道、陰囊黏膜糜爛、滲出。參考Bastuji-Garin等［4］的SCORTEN評(píng)分，本例評(píng)分為3分。

入院完善相關(guān)檢查，排除肝炎、結(jié)核和腫瘤相關(guān)指標(biāo)。治療：停用卡馬西平。經(jīng)患者及其家屬知情同意后，計(jì)劃給予重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc，益賽普25 mg/支，上海中信國(guó)健藥業(yè)股份有限公司）皮下注射，25 mg（首劑未加倍），每3 d注射1次，共4次，糖皮質(zhì)激素相應(yīng)劑量為60、40、20、20 mg。加強(qiáng)支持療法及對(duì)癥治療，高蛋白飲食；紅霉素眼膏外用眼部，防止眼瞼粘連；碳酸氫鈉液漱口，預(yù)防真菌感染；美寶燒傷膏外涂皮膚加強(qiáng)濕性修復(fù)。首日皮下注射益賽普25 mg后，6 h內(nèi)口溫降至37.0℃，之后未再出現(xiàn)發(fā)熱。24 h后顏面部皮疹好轉(zhuǎn)、結(jié)痂，軀干部位有新發(fā)水皰，陰囊滲出減少，第2天水皰增至20個(gè)左右，第3天水皰皰液較前飽滿，但個(gè)數(shù)無增多，第5天顏面紅斑、結(jié)痂，軀干水皰逐漸吸收、結(jié)痂，皮疹顏色轉(zhuǎn)暗，第7天大部分痂皮脫落，新生表皮。注射1次后，外周血白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白（CRP）、轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)開始下降，1周內(nèi)逐漸恢復(fù)，出院4周后門診隨訪，各項(xiàng)指標(biāo)正常。具體見表1。

表1 例1重癥藥疹患者入院前后血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、肝腎功、血糖各項(xiàng)指標(biāo)變化

2、例2

女，68歲，體質(zhì)量57 kg，因全身皮疹、瘙癢伴發(fā)熱5 d，于2020年5月21日來南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二人民醫(yī)院就診。患者自述有痛風(fēng)病史6年，發(fā)病前3周因痛風(fēng)引起四肢關(guān)節(jié)疼痛口服別嘌呤醇100 mg治療，2次/d。就診前5 d出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.9℃，腰腹部出現(xiàn)紅斑伴瘙癢，未重視，皮疹進(jìn)一步加重泛發(fā)全身，門診擬“重癥藥疹”收住院。發(fā)病過程中伴寒戰(zhàn)高熱、頭暈頭痛、惡心嘔吐，無咳嗽咳痰，無腹痛腹瀉等。既往有高血壓、糖尿病病史，合并右腎萎縮，左腎腎炎病史。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、腫瘤病史，否認(rèn)藥物過敏史。發(fā)病以來，食欲不佳，厭油膩，睡眠一般，大便未解，少尿。入院體檢：口溫42.0℃，呼吸23次/min，脈搏125次/min，血壓152/88 mmHg，自訴胸悶，精神差，聽診肺部呼吸音粗，心、腹無異常。全身淺表淋巴結(jié)輕度腫大。皮膚科情況：全身彌漫水腫性紅色斑疹，下肢見紫癜樣斑疹，局部皮疹呈虹膜樣改變，伴觸痛，尼氏征陰性，眼瞼水腫，未見明顯膿性分泌物，上鄂、外陰黏膜輕度糜爛、滲出。參考陳玲玲等［5］改良后的皮疹嚴(yán)重程度指數(shù)（DASI）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，本例評(píng)分為59分。

治療：停用別嘌呤醇，經(jīng)患者及其家屬知情同意后，給予益賽普25 mg（首劑未加倍）皮下注射，每3 d注射1次，共4次，激素相應(yīng)劑量為60、40、40、20 mg。首次注射后口溫6 h內(nèi)即恢復(fù)至36.6℃，之后體溫一直正常。第2天食欲改善，第4天尿量正常。24 h內(nèi)無新發(fā)皮疹，第4天面部開始脫屑，軀干四肢近端皮疹逐漸消退。第5天四肢遠(yuǎn)端新發(fā)灶性分布的米粒大小丘疹，主訴瘙癢劇烈，瘙癢持續(xù)5 d緩解。第13天皮疹基本完全消退。治療過程中患者外周血白細(xì)胞、CRP持續(xù)下降，白細(xì)胞第10天恢復(fù)正常，CRP第4天即恢復(fù)正常。外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和百分率均持續(xù)增多，第4天達(dá)到高峰，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.08×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分率為27.2%，之后開始下降，第10天恢復(fù)正常。肝酶指標(biāo)就診時(shí)即已開始異常，入院后持續(xù)上升，谷丙轉(zhuǎn)氨酶第4天達(dá)高峰之后開始下降，出院時(shí)接近正常，谷草轉(zhuǎn)氨酶在益賽普注射后即開始下降，入院1周時(shí)恢復(fù)正常。肌酐指標(biāo)逐漸下降，腎小球?yàn)V過率逐漸改善，尿素變化不大。未調(diào)整既往的高血壓、糖尿病治療方案，整個(gè)住院期間患者的血壓、血糖平穩(wěn)。注射益賽普前后DASI評(píng)分持續(xù)下降。具體見表2。患者住院13 d出院，隨訪至今未復(fù)發(fā)。

表2 例2重癥藥疹患者入院前后血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、肝腎功、血糖各項(xiàng)指標(biāo)變化

討 論

病例1患者口服卡馬西平后出現(xiàn)發(fā)熱、全身彌漫水腫性紫紅斑，手足丘皰疹，體表受累面積達(dá)到10%，伴眼、唇、牙齦、口腔、尿道、陰囊黏膜糜爛、滲出，診斷SJS。SJS病死率明顯低于TEN，如何有效阻止SJS進(jìn)展到TEN，早期控制病情至關(guān)重要。1994年，Paquet等［6］發(fā)現(xiàn)TNF-α可能是導(dǎo)致TEN表皮壞死的主要細(xì)胞因子，隨之Paul等［7］提出TNF-α可能參與到細(xì)胞凋亡過程中導(dǎo)致TEN的發(fā)生發(fā)展。Redondo等［8］通過與大皰性類天皰瘡皰夜中TNF-α對(duì)比，Paquet等［9］通過與Ⅱ度燒傷患者皰液中TNF-α對(duì)比，均發(fā)現(xiàn)TEN皰液中TNF-α水平高，進(jìn)一步證實(shí)TNF-α與TEN發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Fischer等［10］初次嘗試TNF-α抑制劑（英夫利昔單抗）治療TEN，隨后多個(gè)學(xué)者提出TNF-α抑制劑成為新的、快速、有效治療TEN的觀點(diǎn)［9，11］。2009年，Gubinelli等［12］報(bào)道了首例TNF-α抑制劑（依那西普）成功治療TEN。國(guó)內(nèi)張春玲等［13］最先使用英夫利昔單抗治愈TEN 1例，經(jīng)晶等［14］報(bào)道了益賽普治療SJS17例也取得滿意療效。

病例2患者口服別嘌呤醇后出現(xiàn)高熱，全身彌漫水腫性紅斑，白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞升高，同時(shí)伴有肝腎功能損害，符合DRESS。目前國(guó)內(nèi)外用益賽普治療DRESS的文獻(xiàn)較少，國(guó)外僅2017年Leman等［15］報(bào)道了TNF-α（強(qiáng)克）成功治愈DRESS 1例，國(guó)內(nèi)也僅2位學(xué)者報(bào)道益賽普治療的DRESS病例［5，11］。

本文2例共同特點(diǎn)都是中老年患者，發(fā)病前有明確的用藥史，高熱、基礎(chǔ)疾病多，中小劑量糖皮質(zhì)激素及益賽普治療6 h內(nèi)體溫即恢復(fù)正常，住院天數(shù)均為13 d。例1治療后，皮疹24 h內(nèi)仍有新發(fā)水皰，這與經(jīng)晶等［14］報(bào)道的益賽普治療SJS在24 h內(nèi)停止新發(fā)水皰稍有不同，可能與益賽普的劑量有關(guān)，首劑加倍治療效果可能更好。張春玲等［13］報(bào)道的用阿達(dá)木單抗治療1例28歲女性TEN患者，48 h內(nèi)有新發(fā)皮疹，與本例類似。卡馬西平所致SJS極易轉(zhuǎn)為TEN，例1患者在使用益賽普治療后有效阻止了SJS轉(zhuǎn)為TEN，減輕了患者痛苦，降低了治療難度。另外患者入院時(shí)血糖控制不佳，如果按傳統(tǒng)治療方案使用大劑量糖皮質(zhì)激素勢(shì)必更加影響血糖，隨著益賽普的注射，病情快速控制，糖皮質(zhì)激素逐漸減量，血糖也逐漸平穩(wěn)。例2在治療的過程中出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高，由于在益賽普的干預(yù)下，患者體溫已恢復(fù)，皮疹處于消退階段，并未增加DASI評(píng)分，猜測(cè)嗜酸性粒細(xì)胞增多可能是病情發(fā)展的過程。我們停止使用痛風(fēng)的藥物，僅給予益賽普、激素，患者體溫恢復(fù)正常，考慮患者高熱與別嘌呤醇作用有關(guān)，而與痛風(fēng)無關(guān)。閆志華等［16］曾報(bào)道1例單用益賽普治療別嘌呤醇所致藥疹后重新發(fā)熱，例2患者體溫恢復(fù)正常后未再出現(xiàn)發(fā)熱，可能與糖皮質(zhì)激素對(duì)藥物熱有一定抑制作用有關(guān)。陳玲玲等［5］報(bào)道1例益賽普（首劑加倍）治療DRESS中，治療2周后DASI評(píng)分為8分，且其外周血嗜酸性粒細(xì)胞在治療5周后恢復(fù)正常。我們首劑不加倍聯(lián)合中小劑量糖皮質(zhì)激素，治療10 d時(shí)DASI評(píng)分降為2分，嗜酸性粒細(xì)胞2周內(nèi)恢復(fù)正常，考慮與糖皮質(zhì)激素有效控制病情、同時(shí)對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞有抑制作用有關(guān)，提示益賽普與糖皮質(zhì)激素雙重作用更有利于DRESS轉(zhuǎn)歸。患者入院時(shí)少尿，代謝差，腎小球?yàn)V過率僅為23 ml/（min·1.73 m2），給予益賽普和糖皮質(zhì)激素治療后，腎小球?yàn)V過率也在逐漸改善。

TNF-α拮抗劑采用單一治療或聯(lián)合治療SJS和TEN反應(yīng)良好，副作用和并發(fā)癥少［17］。本文2例患者在用益賽普聯(lián)合中小劑量糖皮質(zhì)激素治療過程中，未出現(xiàn)明顯副作用，與傳統(tǒng)大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙球蛋白治療相比，大大降低了治療難度，同時(shí)縮短了住院天數(shù)，節(jié)約了住院費(fèi)用［3］。丁蘭等［18］運(yùn)用TNF-α拮抗劑聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素治療幾例重癥三氯乙烯藥疹樣皮炎（年齡在17～28歲之間），住院天數(shù)30～49 d，中位值為35 d。本文患者住院13 d出院，可能與不同的藥物導(dǎo)致的DRESS轉(zhuǎn)歸不同。

本文案例得出以下結(jié)論，TNF-α拮抗劑對(duì)SJS和DRESS的療效滿意，即使是基礎(chǔ)疾病眾多，如合并糖尿病、肝腎功能衰竭等老年患者，益賽普25 mg即可有效阻止病情進(jìn)展，安全性高，副作用小。為緩解皮膚科床位緊張，目前嘗試門診給予注射治療，以免在預(yù)約床位的過程加重病情，為重癥藥疹患者盡早控制病情贏得寶貴時(shí)間。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)來看，部分DRESS患者早期嗜酸性粒細(xì)胞可能不高，也要引起足夠重視，可適當(dāng)聯(lián)合中小劑量糖皮質(zhì)激素，有利于防止發(fā)熱反復(fù)，有效控制嗜酸性粒細(xì)胞恢復(fù)，盡快降低DASI評(píng)分，穩(wěn)定病情。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突