糖尿病患者阿司匹林抵抗的相關(guān)因素分析

李大云，劉易覺

（1.陵水黎族自治縣人民醫(yī)院藥劑科；2.陵水黎族自治縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南陵水 572400）

糖尿病屬慢性非傳染性疾病，是心腦血管疾病的重要誘發(fā)因素，調(diào)查顯示糖尿病發(fā)病率有上升趨勢，成年人群糖尿病發(fā)病率達9.7%～15.5%[1]。糖尿病病程長，給患者帶來巨大經(jīng)濟負擔。阿司匹林為臨床常用解熱鎮(zhèn)痛藥，既往已被用于糖尿病的治療，在心血管事件的防治中獲得顯著效果[2]。美國糖尿病協(xié)會認為，對于有10年以上糖尿病病史、且心血管疾病風險超過10%的患者應(yīng)采用阿司匹林進行一級預防，而對于既往已有心血管疾病病史的患者可采用阿司匹林進行二級預防，以降低再次發(fā)生心腦血管事件的風險[3]。但近年來有報道顯示，糖尿病患者阿司匹林存在不規(guī)范使用，部分患者還發(fā)生阿司匹林抵抗的現(xiàn)象[4]。因而，本研究收集糖尿病患者臨床資料，探討阿司匹林應(yīng)用現(xiàn)狀及阿司匹林抵抗的相關(guān)影響因素，為臨床提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年5月至2020年5月陵水黎族自治縣人民醫(yī)院82例糖尿病患者的臨床資料，根據(jù)是否發(fā)生阿司匹林抵抗將82例糖尿病患者分為抵抗組（17例，發(fā)生阿司匹林抵抗）和未抵抗組（65例，未發(fā)生阿司匹林抵抗）。抵抗組患者中男性7例，女性10例；年齡25～71歲，平均年齡（54.43±15.87）歲；體質(zhì) 量 指 數(shù)（BMI）18.00～24.50 kg/m2， 平 均BMI（20.46±2.08）kg/m2； 合 并 癥： 高 血 壓 9例，冠心病7例，卒中病史6例。未抵抗組患者中男性23例，女性42例；年齡28～70歲，平均年齡（51.08±16.25）歲；BMI 19.00～25.00 kg/m2，平均BMI（21.19±1.94）kg/m2；合并癥：高血壓27例，冠心病22例，卒中病史17例。兩組患者性別、年齡、BMI及合并癥比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)陵水黎族自治縣人民醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：①均符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[5]中糖尿病的診斷標準；②均在陵水黎族自治縣人民醫(yī)院接受住院治療；③年齡≥18歲能獨立完成問卷作答。排除標準：①既往有精神病史者；②合并惡性腫瘤者；③對阿司匹林過敏者；④肝腎功能不全者。

1.2 研究方法 記錄82例患者阿司匹林應(yīng)用情況和阿司匹林抵抗發(fā)生率。患者口服阿司匹林腸溶片（北京中新藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H13023461，規(guī)格：25 mg/片），100 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥1周后，取患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，以10 μmol/mL腺苷二磷酸和0.5 mg/mL花生四烯酸作為誘導劑，測定患者血小板抑制率，以血小板抑制率＜50%為阿司匹林抵抗[6]。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者基本資料和實驗室指標水平，基本資料包括患者吸煙史、病程及阿司匹林服用情況。實驗室指標包括空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、纖維蛋白原（Fib）、血清白蛋白（ALB）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及三酰甘油（TG）。②分析影響阿司匹林抵抗的相關(guān)因素。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析阿司匹林抵抗的相關(guān)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 82例患者臨床特征 82例患者均接受阿司匹林治療，17例發(fā)生阿司匹林抵抗，發(fā)生率為20.73%，記為抵抗組，另65例未發(fā)生阿司匹林抵抗患者為未抵抗組。82例患者中規(guī)律服用阿司匹林的有20例，規(guī)律服用率為24.39%。

2.2 糖尿病患者阿司匹林抵抗的單因素分析 抵抗組吸煙史患者占比多于未抵抗組，病程長于未抵抗組，規(guī)律服用阿司匹林的患者少于未抵抗組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），兩組患者血清FPG、HbA1c、Fib、ALB及LDL-C水 平 比 較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組患者HDL-C及TG水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 糖尿病患者阿司匹林抵抗的單因素分析

2.3 糖尿病患者阿司匹林抵抗的多因素Logistic分析 對吸煙史和規(guī)律服用阿司匹林情況賦值，見表2，進行Logistic多因素分析模型，進行多因素分析。結(jié)果顯示吸煙史、FPG、HbA1c及LDL-C是糖尿病患者阿司匹林抵抗的高危因素，規(guī)律服用阿司匹林是糖尿病患者發(fā)生阿司匹林的保護因素（P＜0.05），見表3。

表2 糖尿病患者阿司匹林抵抗相關(guān)因素賦值情況

表3 糖尿病患者阿司匹林抵抗的多因素Logistic分析結(jié)果

3 討論

糖尿病作為臨床常見病，其發(fā)病率逐年上升，糖尿病患者長期的高血凝狀態(tài)已成為臨床大血管病變的重要誘因[7]。目前國內(nèi)糖尿病以2型糖尿病為主，阿司匹林已被多項指南推薦用于糖尿病的一級和二級預防，其效果已得到臨床肯定[8]。謝靜等[9]認為阿司匹林可通過減輕局部炎癥反應(yīng)，抑制血小板釋放，發(fā)揮抗血小板作用；石修煉等[10]則發(fā)現(xiàn)阿司匹林可抑制血小板內(nèi)血栓素A2釋放，并阻斷前列環(huán)素合成。但近年來有關(guān)阿司匹林抵抗的研究不斷增多，阿司匹林抵抗指應(yīng)用阿司匹林后不能有效抑制血栓素A2生成和血小板聚集，這成為降低阿司匹林治療效果的重要原因。本研究顯示，82例糖尿病患者均有阿司匹林使用史，而僅有24.39%患者規(guī)律服藥，進一步分析發(fā)現(xiàn)規(guī)律用藥是降低阿司匹林抵抗風險的保護因素，李虓等[11]報道也顯示，規(guī)律用藥有助于提高阿司匹林治療效果，減少心肌梗死、血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生，這可能與規(guī)律用藥能保持有效血藥濃度有關(guān)，但其具體機制尚不清楚。因而，對于糖尿病患者，應(yīng)做好患者隨訪管理，進行社區(qū)健康宣教，減輕患者對用藥后不良反應(yīng)的焦慮情緒，提高患者對規(guī)律用藥必要性的認識水平。

本研究發(fā)現(xiàn)FPG和HbA1c是患者阿司匹林抵抗的高危因素，這與朱方方等[12]研究結(jié)果一致。高水平FPG和HbA1c患者更易發(fā)生血小板功能活化，因而常規(guī)劑量阿司匹林難以阻斷血栓素A2的生成。目前認為，環(huán)氧化酶-1（COX-1）活化和COX-1多態(tài)性是阿司匹林抵抗的原因之一，長期吸煙可引起COX-1活化，促進COX-1分泌增加，進而誘導血栓素B2生成，增加血小板聚集率[13]。此外，吸煙可促進體內(nèi)炎性因子分泌，且與血栓前狀態(tài)密切相關(guān)，上述因素均可造成阿司匹林抵抗的發(fā)生發(fā)展。臨床也有報道顯示，戒煙可能有助于降低糖尿病患者血栓事件風險[14]，但對于已發(fā)生血栓事件的患者，戒煙用于二級預防的價值仍有待大樣本量數(shù)據(jù)研究證實。

本研究還發(fā)現(xiàn)LDL-C水平也是糖尿病患者發(fā)生阿司匹林抵抗的高危因素，提示對于糖尿病患者需長期服用阿司匹林時，應(yīng)注意監(jiān)測LDL-C水平，這對于指導臨床進行早期預防性干預具有重要價值。對于已存在LDL-C水平異常者，可考慮替換藥物，以避免阿司匹林抵抗現(xiàn)象對療效的影響。另外，臨床還有研究認為，女性和體質(zhì)量也是增加糖尿病患者阿司匹林抵抗風險的獨立因素[15]，這與本研究不符，這可能與樣本量差異有關(guān)。肥胖與阿司匹林抵抗關(guān)系復雜，目前尚未完全闡明。本研究發(fā)現(xiàn)肥胖并非獨立因素，可能是因本研究患者肥胖比例較少，肥胖引起阿司匹林抵抗的原因可能與肥胖患者代謝紊亂有關(guān)，這有待于今后進一步研究證實。

綜上，糖尿病患者普遍具有阿司匹林使用病史，但規(guī)律服藥占比較低，阿司匹林抵抗現(xiàn)象較多，阿司匹林抵抗與患者是否規(guī)律用藥、吸煙史、FPG、HbA1c及LDL-C水平有關(guān)，臨床需優(yōu)化其用藥管理。