兒童反復發熱相關急性肝衰竭的診治

李忠蝶， 黎佳琪， 庫爾班江·阿布都西庫爾

復旦大學附屬兒科醫院 肝病科， 上海 201102

嬰兒及兒童急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)是嚴重危機生命的疾病，病因復雜，包括感染、中毒、自身免疫性疾病、休克、腫瘤、代謝性疾病及遺傳性疾病，但仍有近一半的患者病因無法通過現有診斷措施明確。ALF診斷標準是急性發作的肝病及維生素K1無法糾正的凝血障礙，不合并肝性腦病的患者凝血酶原時間(PT)>20 s或國際標準化比值(INR)>2.0，合并肝性腦病的患者PT 15～19.9 s或INR 1.5～1.9。反復急性肝衰竭(recurrent acute liver failure, RALF)是指出現兩次或兩次以上急性肝損傷且至少有一次達到肝衰竭的診斷標準。RALF患兒在急性肝損傷發病間期，生化指標可全恢復正常，臨床癥狀和體征也可逐漸緩解。RALF病因除了感染、免疫、藥物及毒物等因素，還有遺傳性或代謝性疾病。RALF遺傳代謝性病因包括LARS基因突變引起的亮氨酰tRNA合成酶缺陷病(又稱嬰兒肝衰竭綜合征1型)[1]、NBAS基因突變引起的嬰兒肝衰竭綜合征2型(infantile liver failure syndrome type 2, ILFS2)[2-4]、SCYL1缺陷病[5-9]、線粒體病[10]、RINT1缺陷病[11]、脂肪酸β氧化障礙[12]、ALDOB基因突變引起的遺傳性果糖不耐癥[13]、EIF2AK3基因突變引起的Wolcott-Rallison綜合征[14]及DLD基因突變引起的二氫硫辛酰胺脫氫酶缺陷病[15]。部分遺傳性肝病引起的RALF每次發作均與發熱相關。復旦大學附屬兒科醫院肝病科在國內外率先報道了NBAS、SCYL1及RINT1等基因缺陷病導致的反復發熱相關肝衰竭[2，7，11]并描述國內24例NBAS缺陷病兒童基因型-表型關系[4]。本文討論NBAS、SCYL1及RINT1等基因缺陷病導致的反復發熱相關急性肝衰竭診治。

1 NBAS缺陷病

NBAS基因(OMIM*608025)位于染色體2p24.3區域，翻譯的蛋白質包含了兩個亮氨酸拉鏈結構域、一個核糖體蛋白 S14標記結構域和一個類似酵母分泌通路蛋白Sec39的結構域。NBAS蛋白作為突觸融合蛋白18復合體的一個亞基，在高爾基體到內質網的逆向運輸及無義介導的信使RNA降解(nonsense- mediated mRNA decay, NMD)通路中發揮重要作用，既能使目標信使RNA降解，又能調節基因的轉錄表達，同時還在胚胎形成中發揮作用。NBAS基因在人體很多組織中廣泛表達，并且影響到1444種基因的表達，其目標基因多與骨鹽沉積和發育、膽固醇合成以及淋巴細胞異常有關。

NBAS缺陷病是一種罕見累及多器官系統的常染色體隱性遺傳病。Maksimova等[16]在2010年首次報道了NBAS基因突變導致身材矮小、視神經萎縮和Peleger-Huёt異常細胞綜合征(short stature with optic nerve atrophy and Pelger-Huёt anomaly syndrome, SOPH綜合征)。Haack等[17]2015年首次報道了NBAS基因純合或復合雜合突變能夠引起嬰兒期反復發作的ALF。2020年Staufner等[3]總結110例NBAS缺陷病患者并確定了基因型表型關系。目前明確NBAS基因缺陷病的臨床表型存在顯著變異性，主要引起以下3種臨床表型[3]：(1)ILFS2(OMIM #616483)；(2)SOPH綜合征(OMIM #614800)；(3)同時出現ILFS2及SOPH綜合征的聯合表型。

本課題組于2017年在國內率先報道3例表現為反復發熱相關急性肝衰竭的NBAS缺陷病患兒，均1歲以內起病，肝衰竭發作次數1～10次[2]；于2020年報道14例NBAS缺陷病新患者并總結了24例中國兒童基因型表型關系[4]。24例患者中23例出現肝功能異常，14例出現發熱相關反復肝衰竭，80%合并脂肪肝。肝外表現包括骨骼異常(42.8%)、矮小癥(42.8%)、 智力低下(26.6%)、眼科異常(25%)、免疫球蛋白下降(29.4%)及特殊面容(29.4%)。位于NBAS蛋白Sec39結構域變異的錯義變異c.3596G>A/p.Cys1199Tyr可能是中國肝衰竭患者中特有的、反復出現的變異。錯義或非框移變異在NBAS蛋白上的位置決定了患者的主要臨床表現。國外110例報道及國內24例NBAS患者基因型-表型分析結果顯示，攜帶位于NBAS蛋白Sec39結構域變異的患者發生ILFS2的比例明顯高于C-terminal變異的患者，C-terminal變異的患者出現SOPH綜合征的比例明顯高于Sec39結構域變異的患者，而N-terminal β-propeller結構域變異的患者同時出現ILFS2及SOPH綜合征的混合表型比例顯著高于其他區域變異的患者。

已報道的 NBAS 相關反復肝功能異常通常在2歲之前發病，每次發病都伴隨發熱，或發熱后發病。部分患者發熱可伴有嘔吐、嗜睡，隨之出現轉氨酶急劇上升，黃疸、凝血功能障礙、高氨血癥、低血糖及多器官系統功能障礙。NBAS 基因缺陷引起的發熱相關 RALF 患兒 NBAS 蛋白水平約為正常人的21%，囊泡的錨定功能缺陷，且與內質網應激反應有關的基因表達水平增高。將患兒的成纖維細胞的培養溫度由37 ℃提高到 40.9 ℃，可以觀察到NBAS 蛋白和細胞生長率顯著降低，因此，Staufner等[3]提出溫度升高是肝衰竭的啟動因素，溫度依賴性的 NBAS 蛋白嚴重降低，激發了內質網的應激反應，進而誘導了細胞調亡，這也可能是反復肝衰竭的共同通路。

2 SCYL1缺陷病

SCYL1基因位于染色體 11q13.1區域，全長15 kb，共18個外顯子，其編碼的蛋白質屬于假激酶類蛋白，無激酶催化活性。SCYL1蛋白通過與膜層蛋白復合體 1 相連，可在高爾基體到內質網的的逆向運輸中及調節高爾基體穩態上發揮重要作用。另外，SCYL也可通過作用于核孔復合物促進細胞核RNA運輸至胞漿。

2015年Schmidt等[18]首次報道2個家系3例 SCYL1 復合雜合突變的患者，表現為RALF、周圍神經病變、小腦萎縮和共濟失調。家系1姐弟倆均9月齡時開始出現發熱相關反復肝衰竭，到了學齡期未再發作，但肝脾腫大和慢性肝纖維化持續存在。姐弟倆均在嬰兒期運動發育遲緩，幼兒期小腦功能障礙，表現為步態障礙和意向性震。其他表現包括下肢遠端肌無力及神經性口吃。姐弟倆分別在13歲和9歲時MRI 檢查結果顯示小腦蚓部萎縮，7年后復查MRI腦部病變無明顯變化。家系2的先證者是名17歲的女孩，1歲半到3歲之間出現3次由感染性發熱誘發的ALF。第一次發作時伴有癲癇持續狀態，肝穿刺病理結果顯示輕度橋接狀纖維化。該患者其他表現包括肝脾腫大、進行性步態障礙、運動周圍神經病變、上下肢遠端無力、手足肌肉萎縮、雙側馬蹄足、神經性口吃、運動發育落后及精細運動協調能力下降。13歲時 MRI顯示小腦蚓部輕微萎縮。

2018年Lenz等[9]報道了來自 5 個家系 7 例SCYL1純合突變患者，表現為膽汁淤積癥、ALF和神經退行性疾病。肝臟表型的起病年齡為5個月至4歲，每次均由感染性發熱疾病引起，表現為膽汁淤積性肝損傷、肝脾腫大，僅有1例需要肝移植。肝組織活檢表現為非特異性改變，包括膽汁淤積、膽管增生、脂肪變性和纖維化。神經系統表型包括語言發育落后、共濟失調、近端肌肉無力、小頭畸形。5 例患者行頭顱 MRI 結果提示小腦蚓部萎縮及視神經變細。

2019年復旦大學附屬兒科醫院肝病科報道1例SCYL1缺陷病患兒[7]。患者男性，6 歲 8月齡，反復肝功能異常 3 次。分別在1歲2月齡、3歲4月齡及6歲3月齡時發熱數天后出現黃疸，肝功能示轉氨酶明顯升高，經對癥支持治療后肝功能恢復正常。最后一次發病出現多器官功能障礙(急性胰腺炎、雙側肺炎、消化道出出血以及感染性休克)。急性肝損傷時腹部B超提示肝臟稍大，但發病間期恢復正常。7 歲時行肝穿刺病理示：小葉結構完好，小葉內偶見點狀壞死，少數肝細胞脂肪變性(<5%)，個別匯管區輕微炎癥，未見明顯纖維化及膽管增生。頭顱MRI顯示枕大池囊腫，小腦體積相對較小，發育評估提示精神運動發育落后。

3 RINT1缺陷病

RINT1蛋白與NBAS及 UVRAG等蛋白相互作用，促進高爾基體至內質網逆向囊泡運輸。當營養缺乏或感染時高爾基體至內質網逆向囊泡運輸受到抑制，并通過mTOR信號通路UVRAG蛋白激活細胞自噬反應。RINT1基因突變最終導致細胞自噬異常引起肝臟和骨骼病變。

2019年Cousin和王建設教授團隊首次發現并共同報道了RINT1基因復合雜合突變導致的發熱相關反復肝衰竭及骨骼異常[11]。3例無親緣關系的患兒均在3歲前起病，表現為反復肝衰竭，均攜帶RINT1基因相同剪切位點突變(c.1333+1G>A 或c.1333+1G>T)、錯義(p.Ala368Thr或p.Leu370Pro)或框內缺失突變(p.Val618_Lys619del)。所有肝衰竭均被發熱或感染觸發，部分患兒發作間期肝功能指標未能完全恢復正常。肝活檢發現肝纖維化、脂肪變性及Kupffer細胞增生等非特異性改變。X光檢查發現脊柱及盆骨異常，皮膚成纖維細胞研究發現剪切位點突變引起9號外顯子跳躍出現移碼蛋白及無義介導的mRNA降解、RINT1蛋白表達減少、高爾基體形態異常及細胞自噬反應障礙。

表1總結了發熱相關RALF相關基因、蛋白功能、可能的發病機制、肝臟表型、肝穿刺病理特征及肝外表現。

表1 反復發熱相關急性肝衰竭特點

診斷發熱相關RALF主要依靠臨床表現及基因測序，發熱后出現急性肝損傷或肝衰竭的患兒除外常見感染、免疫、藥物及毒物等病因后應該接受基因診斷。目前發熱相關RALF治療尚未發布診治指南，主要以對癥支持治療為主。一般認為通過藥物或物理降溫措施控制體溫、監測血糖、大量補液補糖，保持血糖穩定在正常上限范圍有助于肝功能指標恢復。無法控制的肝衰竭或肝性腦病，應接受肝移植治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李忠蝶、黎佳琪及庫爾班江·阿布都西庫爾負責收集資料并撰寫文章；庫爾班江·阿布都西庫爾負責擬定寫作思路，指導撰寫并最后定稿。