膽道惡性腫瘤系統(tǒng)治療與局部治療的現(xiàn)狀及進展

鄭康煉， 王曉東

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 介入治療科， 北京 100142

膽道惡性腫瘤(biliary tract cancer，BTC)是一種預(yù)后極差的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，由于缺乏典型的癥狀、體征，大多數(shù)患者確診時已經(jīng)處于晚期。2009年的一項研究[1]發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)手術(shù)、全身化療或放射治療的晚期膽管癌患者的中位生存時間(median overall survival，mOS)僅有3.9個月；同期美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(memorial Sloan-Kettering cancer center，MSKCC)的一項研究[2]結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的晚期膽囊癌(gallbladder cancer，GBC)的mOS只有6個月左右。近年的研究[3-5]發(fā)現(xiàn)，盡管肝外膽管癌的發(fā)病率在部分地區(qū)有所下降，但BTC的總體發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)仍呈不斷上升的趨勢。近年來BTC的治療進展很多，本文就BTC的手術(shù)治療、全身治療、放射治療和介入治療的研究進展系統(tǒng)綜述如下。

1 BTC的系統(tǒng)治療

1.1 手術(shù)治療進展 手術(shù)切除一直以來都是BTC的根治性治療方法，但僅有大約20%的BTC患者在確診時有潛在的根治性手術(shù)切除機會[4,6-7]。

與其他腫瘤的根治性手術(shù)切除要求一樣，BTC的根治性手術(shù)切除也要求達到R0切除，方法包括肝段切除、半肝切除、擴大肝切除、尾狀葉切除等聯(lián)合或不聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)的清掃[8-9]。在GBC方面，目前認為單純膽囊切除術(shù)只適用于T1a期GBC，而T1b期以上的GBC則需進行膽囊和膽囊周圍部分正常肝組織的切除以達到切緣陰性，同時還需進行肝門淋巴結(jié)清掃。2018年的一項國際多中心研究[10]發(fā)現(xiàn)，進行擴大切除的T1b期GBC患者的5年生存率與僅接受單純切除者相似，分別為95.5%和93.7%(P=0.496)。因此，對于T1b期GBC而言，是否進行擴大切除仍有待商榷。另外，肝移植在肝門膽管癌(perihilar cholangiocarcinoma，pCCA)中的根治性治療作用也得到廣泛認可，但僅適用于經(jīng)過嚴格篩選的pCCA患者，如腫瘤直徑≤3 cm、無肝外轉(zhuǎn)移等。

盡管手術(shù)切除可以達到根治的目的，但研究發(fā)現(xiàn)大約50%的患者在根治性手術(shù)切除之后因復(fù)發(fā)而影響長期生存[11-12]。2017年，一項回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)后再次手術(shù)治療的BTC患者3年及5年生存率均明顯高于復(fù)發(fā)后接受化療或最佳支持治療者(3年生存率分別為38%、5.3%和0，5年生存率分別為19%、5.3%和0，P<0.000 1)。

輔助治療方面，西南腫瘤組織S0809研究[14]結(jié)果顯示，術(shù)后進行吉西他濱聯(lián)合卡培他濱輔助化療同時聯(lián)合局部輔助放療，GBC和肝外膽管癌患者的mOS達到35個月。BILCAP研究[15]發(fā)現(xiàn)，BTC患者術(shù)后進行卡培他濱輔助治療可以延長患者的生存時間，mOS為53個月，而術(shù)后未進行卡培他濱輔助治療者的mOS為36個月(P=0.028)。此外，2020年的一項Meta分析[16]結(jié)果顯示，術(shù)后輔助放療可以明顯提高GBC和肝外膽管癌患者的5年生存率和局部疾病控制率。

新輔助治療方面，近期的研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療可以使局部進展的BTC降期以滿足手術(shù)切除的要求，但其延長患者生存時間的作用仍存在爭議。

1.2 全身治療進展

1.2.1 全身化療進展 由于大多數(shù)BTC患者在確診時已無法進行根治性手術(shù)切除，因此對于全身化療目前仍是大多數(shù)不存在化療禁忌患者(如嚴重肝腎功能受損，總膽紅素大于2倍正常值上限等)首選的治療方法。2010年，ABC-02研究[19]結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC方案)治療BTC相比于單藥吉西他濱，能明顯延長其生存時間，mOS分別為11.7個月和8.1個月(P<0.001)。因此，GC方案至今仍被認為是BTC的標(biāo)準一線全身化療方案。此外，JCOG113研究[20]結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合替吉奧(GS方案)治療晚期BTC的效果與GC方案相當(dāng)，mOS分別為15.1個月和13.4個月(P=0.046)，因此GS方案在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會(American Society of Clinical Oncology-Gastrointestinal Cancers Symposium，ASCO-GI)上被推薦為BTC的一線化療方案。近期，一項Ⅲ期臨床研究[21]結(jié)果顯示，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX方案)與吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX方案)在治療進展期BTC方面療效相當(dāng)，mOS分別為10.4個月和10.6個月(P=0.131)，因此這兩種方案也被推薦為BTC化療的一線可選方案。

三藥聯(lián)合方面，吉西他濱、順鉑和替吉奧(GCS方案)的三藥方案在2018年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(European Society for Medical Oncology，ESMO)上被推薦為BTC一線化療方案； 2019年的一項Ⅱ期臨床研究[22]結(jié)果顯示，吉西他濱、順鉑和白蛋白紫杉醇的三藥方案也能有效治療BTC，中位無進展生存時間(median progression-free survival，mPFS)和mOS分別為11.8個月和19.2個月，需要Ⅲ期臨床進一步驗證。

二線化療方面，近期發(fā)表的一項多中心Ⅲ期臨床研究[23]對比了mFOLFOX方案聯(lián)合積極癥狀控制(active symptom control，ASC)及ASC作為BTC二線治療方案的效果，結(jié)果證實相比于單純ASC，mFOLFOX聯(lián)合ASC方案能有效提高GC方案治療后進展的BTC患者的6個月及12個月生存率。因此，mFOLFOX方案被推薦為BTC的二線化療方案。

1.2.2 靶向治療進展 BTC發(fā)生、發(fā)展過程中存在多條信號通路的異常或基因突變，近年來針對這些信號通路的異常也開展了多項相應(yīng)的臨床研究。2020年，ESMO會議報道了FOENIX-CCA2研究[24]的結(jié)果，顯示單藥Futibatinib治療存在FGFR2基因融合或重排的GC方案治療后進展的肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)患者，mPFS達到7.2個月，客觀反應(yīng)率(overall response rate，ORR)和疾病控制率分別為37.3%和82.1%；2021年ASCO-GI會議上報道的BGJ398研究[25]結(jié)果顯示，F(xiàn)GFR選擇性酪氨酸酶抑制劑Infigratinib治療存在FGFR2基因融合或重排的經(jīng)吉西他濱為基礎(chǔ)的方案治療后進展的晚期BTC，ORR為23.1%，mPFS達到7.3個月。ClarIDHy研究[26]結(jié)果顯示，相比于安慰劑，單藥Ivosidenib能有效延長攜帶IDH1突變的經(jīng)治BTC患者的mPFS(2.7個月 vs 1.4個月，P<0.000 1)。ROAR研究[27]入組43例經(jīng)全身化療進展的BRAFV600E突變的BTC患者，結(jié)果顯示經(jīng)dabrafenib聯(lián)合trametinib治療后，ORR為47%，mPFS 達到9個月，mOS達到14個月。SUMMIT研究[28]的部分結(jié)果在2021年ASCO-GI會議上得以更新，該研究中neratinib治療經(jīng)吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物治療后進展的攜帶HER2突變的BTC患者，ORR為12%，mPFS為2.8個月，mOS為5.4個月。

其他靶向治療方面，目前多項針對血管內(nèi)皮生成因子通路的靶向藥物治療BTC的臨床研究都沒能獲得令人滿意的結(jié)果。盡管多靶點的靶向藥暫時還沒有Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)， 但REACHIN研究[29]結(jié)果顯示，對于全身化療失敗的BTC，在主要觀察終點PFS上，瑞戈非尼優(yōu)于最佳支持治療(3.0個月 vs 1.5個月，P=0.004)，因此作為二線治療的推薦用藥。

1.2.3 免疫治療進展 美國FDA于2017年批準帕博利珠單抗用于治療存在MSI-H或dMMR的惡性腫瘤而不論其組織來源，但在KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究中單藥帕博利珠單抗治療BTC的效果有限，其中KEYNOTE-158研究中獲得的mOS和mPFS分別只有7.4個月和2個月[30]。另外，2020年的一項多中心 Ⅱ 期臨床研究[31]結(jié)果顯示，單藥納武單抗治療經(jīng)治晚期BTC，ORR達到22%，中位OS達到14.24個月。

免疫聯(lián)合化療方面，2020年ASCO會議報道的一項Ⅱ期臨床研究[32]結(jié)果顯示，GC方案聯(lián)合Durvalumab組作為一線方案治療BTC，ORR達到73.4%，mOS達到18.1個月；而GC方案聯(lián)合Durvalumab+tremelimumab組的ORR為73.3%，mOS為20.7個月。靶向聯(lián)合免疫方面，ASCO2021上報道的LEAP-005單臂Ⅱ期臨床研究[33]結(jié)果顯示，侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療一線治療后進展的BTC，ORR為10%，mPFS為6.1個月，mOS為 8.6個月。ASCO-GI2021上報道的一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果[34]顯示，安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療一線治療后進展的BTC，ORR為31.58%，mPFS 為6.5個月。2020年ESMO會議報道的一項Ⅱ期臨床研究[35]結(jié)果顯示，全身化療(GEMOX方案)、免疫治療(特瑞普利單抗)和靶向治療(侖伐替尼)聯(lián)合治療不可切除iCCA，ORR為80%，DCR為93.3%，mPFS為10.0個月，12個月生存率達73.3%(ASCO2021更新[36])，這一結(jié)果還需Ⅲ期臨床研究驗證。

免疫治療與其他治療方法的聯(lián)合方面，如免疫聯(lián)合血管內(nèi)皮細胞生長因子抑制劑、雙免疫治療等，盡管目前已有臨床研究初步證實了其在BTC治療中的療效和安全性，但未能獲得令人滿意的結(jié)果，仍然需要更多的臨床研究進行驗證[37]。

2 BTC的局部治療

2.1 放射治療進展 放射治療并非適合于所有BTC患者，目前主要用于iCCA和手術(shù)切除后的BTC患者，并且多與全身化療聯(lián)合。有研究顯示，對于不可切除同時無遠處轉(zhuǎn)移的膽管癌，放射治療有利于患者的疼痛控制以及膽管減壓。2011年，美國杜克大學(xué)的一項回顧性研究[38]發(fā)現(xiàn)，不可切除的肝外膽管癌患者接受放射治療后2年生存率和局部控制率分別為22%和71%。對于iCCA，2016年美國安德森癌癥中心的一項回顧性研究[39]顯示，生物有效劑量大于80.5 Gy時iCCA患者的局部控制率和長期生存率均有所提升。

2016年，在一項納入37例局部進展而無肝外轉(zhuǎn)移的iCCA患者的Ⅱ期臨床研究[40]中，Theodore等對這些患者采取了高劑量低分割質(zhì)子束進行治療，平均輻射劑量為58 Gy，最終mOS為22.5個月，但3級以上不良事件發(fā)生率小于10%。2019年，美國斯坦福大學(xué)的研究團隊[41]對40例接受立體定向放射治療的膽管癌患者(iCCA患者25例，pCCA患者15例)進行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，在平均輻射劑量為40 Gy的立體定向放射治療后，mOS達到23個月，同時pCCA患者在接受立體定向放射治療后預(yù)后比iCCA差，mOS分別為10個月和23個月(P=0.018)。

2.2 介入治療進展

2.2.1 經(jīng)皮穿刺消融治療進展 經(jīng)皮穿刺消融治療在DSA、CT或超聲的引導(dǎo)下，將消融針插入腫瘤內(nèi)，通過物理或者化學(xué)方法使腫瘤組織壞死，主要包括微波消融(microwave ablation，MWA)、冷凍消融、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)和不可逆電穿孔(irreversible electroporation，IRE)。

目前MWA、冷凍消融和RFA主要用于治療iCCA，但有關(guān)研究的樣本量都相對較少。近期的一項多中心回顧性研究[42]結(jié)果顯示，MWA治療病灶≤4 cm的iCCA患者后1年、3年、5年及80個月生存率均明顯高于進行RFA治療者(1年生存率分別為93%和86%，3年生存率分別為67%和29%，5年生存率分別為60%和14%，80個月生存率分別為58%和0，P<0.005)。

IRE是一種非熱能性消融方法，通過高壓電脈沖破壞腫瘤細胞膜，導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡以治療腫瘤，目前主要用于治療pCCA和部分毗鄰膽管或血管的iCCA。2020年，一項前瞻性研究[43]結(jié)果顯示，15例接受IRE治療的BTC患者(iCCA患者8例，pCCA患者7例)的平均OS達到18個月，同時僅4例患者出現(xiàn)IRE相關(guān)的并發(fā)癥。但目前IRE治療BTC的相關(guān)研究仍相對有限。

2.2.2 經(jīng)動脈介入治療進展

膽道惡性腫瘤中的iCCA、pCCA和GBC的供血動脈主要來自于肝動脈，而正常肝組織的供血主要來自于門靜脈，這為BTC的經(jīng)動脈介入治療提供了解剖基礎(chǔ)，可以在不嚴重損傷正常肝功能的前提下達到治療腫瘤的目的。目前用于治療BTC的經(jīng)動脈介入治療方法主要有經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)、選擇性內(nèi)照射治療(selective internal radiation therapy, SIRT)和肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)。

2.2.2.1 TACE進展 目前TACE主要用于治療iCCA，包括：傳統(tǒng)化療栓塞(conventional TACE，cTACE)和載藥微球化療栓塞(drug-eluting beads TACE，DEB-TACE)。

2011年，一項回顧性研究[44]結(jié)果發(fā)現(xiàn)cTACE對iCCA有一定的治療效果，mOS達到20個月。同年，一項多中心前瞻性研究[45]發(fā)現(xiàn)，攜載伊立替康和表阿霉素的DEB-TACE能有效治療iCCA，mOS達到17.5個月。2012年，Kuhlmann等[46]在一項對比cTACE、DEB-TACE及全身化療對于不可切除膽管癌治療作用的研究中發(fā)現(xiàn)，相比于cTACE，DEB-TACE能更好延長不可切除膽管癌患者的生存時間，mOS分別為11.7個月和5.7個月，同時DEB-TACE治療不可切除膽管癌的療效未能顯著超過GEMOX方案，mOS分別為11.7個月和11個月。

2020年一項Meta分析[47]指出，術(shù)后進行TACE輔助治療盡管不能提高iCCA患者的3年和5年生存率，但1年生存率在TACE輔助治療后明顯提高。與其他治療方法的聯(lián)合上，近期的一項回顧性研究[48]發(fā)現(xiàn)，TACE同期進行MWA治療晚期iCCA療效顯著，2年生存率達到61.5%，mOS高達19.5個月。

2.2.2.2 SIRT進展 SIRT在BTC治療中的應(yīng)用主要是釔90-SIRT(yttrium-90 SIRT，90Y-SIRT)，主要用于治療iCCA。2008年Ibrahim等[49]報道了24例iCCA患者經(jīng)90Y-SIRT治療后，ORR高達86%，mOS達14.9個月，同時僅4例患者出現(xiàn)3度白蛋白減少，1例患者出現(xiàn)3度膽道毒性。

2020年，一項多中心回顧性研究[50]對14例iCCA患者采用90Y-SIRT作為一線方案進行治療，mPFS和mOS分別達到11個月和16個月。與其他方法的聯(lián)合上，2019年的一項多中心Ⅱ期臨床研究[51]結(jié)果顯示，全身化療(GC方案)聯(lián)合90Y-SIRT作為一線方案治療iCCA，mPFS達到14個月，mOS達到22個月，但與治療相關(guān)的3度或4度不良事件的發(fā)生率達到71%。因此SIRT在BTC治療中的有效性及安全性仍需更多的臨床研究進行證實。

2.2.2.3 HAIC進展 2015年，一項Meta分析[52]顯示，與cTACE、DEB-TACE和90Y-SIRT相比，HAIC治療不可切除iCCA的療效最好，mOS分別為12.4個月、13.9個月、12.3個月和22.4個月(P<0.001)。2018年，一項多中心大樣本回顧性研究結(jié)果[53]顯示，手術(shù)切除相比于經(jīng)動脈介入治療并沒有明顯延長多灶性iCCA患者的生存時間，mOS分別為20個月和16個月(P=0.627)；進一步分析后發(fā)現(xiàn)，HAIC治療多灶性iCCA的療效優(yōu)于手術(shù)切除和TACE，mOS為39個月，明顯長于手術(shù)切除組的20個月(P=0.030)和TACE組的15個月(P=0.028)。

在pCCA的治療上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院2017年發(fā)表于Radiology的一項Ⅱ期臨床研究[54]結(jié)果顯示，HAIC治療不可切除pCCA， ORR達到67.6%，DCR達到89.2%，mPFS和mOS分別為12.2和20.5個月。在GBC的治療上，2020年的一項回顧性研究[55]結(jié)果表明，HAIC灌注奧沙利鉑和氟尿嘧啶能安全、有效治療晚期GBC。該研究中26例晚期GBC患者中包括6例全身化療后進展的患者、8例其他方法治療后進展的患者和9例存在全身化療禁忌的患者，經(jīng)HAIC灌注奧沙利鉑和氟尿嘧啶后，mPFS達到10個月，mOS達到13.5個月。

與全身化療的聯(lián)合上，2014年的一項研究[56]結(jié)果顯示，靜脈輸注吉西他濱聯(lián)合HAIC灌注順鉑和氟尿嘧啶治療晚期iCCA，mOS達22.3個月。2020年， MSKCC的一項Ⅱ期臨床研究[57]顯示，HAIC灌注FUDR聯(lián)合GEMOX全身化療治療不可切除的iCCA，mPFS高達11.8個月，mOS達25個月。

2.2.3 經(jīng)膽道介入治療

目前BTC的經(jīng)膽道介入治療方法主要有膽道支架置入術(shù)、膽道粒子支架置入術(shù)或膽道粒子條聯(lián)合膽道支架置入術(shù)以及光動力學(xué)療法(photodynamic therapy，PDT)，其中對BTC起治療作用的主要是后兩者。

2.2.3.1 膽道粒子支架置入術(shù)或膽道粒子條聯(lián)合膽道支架置入術(shù)進展 膽道粒子支架置入術(shù)或膽道粒子條聯(lián)合膽道支架置入術(shù)盡管技術(shù)完成難度相對較高，但可以使存在梗阻性黃疸的BTC患者緩解黃疸的同時，控制局部腫瘤生長，延長支架通暢時間。2018年,一項Ⅲ期臨床研究[58]對比了膽道粒子支架及普通膽道支架對于惡性膽道梗阻患者的治療作用，結(jié)果顯示，進行膽道粒子支架置入術(shù)的患者mOS及90 d、180 d和360 d支架通暢率均明顯高于進行普通膽道支架置入術(shù)者，前者90 d、180及360 d支架通暢率分別為15%、27%和33%，后者90 d、180 d及360 d支架通暢率分別為9%、16%和21%(P=0.010)。

2.2.3.2 PDT進展 目前PDT多與其他治療方法聯(lián)合用于治療肝外膽管癌。2014年，一項Ⅱ期臨床研究結(jié)[59]果顯示，PDT聯(lián)合替吉奧治療不可切除pCCA效果明顯優(yōu)于單純PDT治療，mPFS分別為10個月和2個月(P=0.009)，mOS分別為17個月和8個月(P=0.005)。2018年，一項多中心Ⅲ期臨床研究[60]結(jié)果顯示，PDT聯(lián)合膽道支架置入治療局部進展或轉(zhuǎn)移性BTC效果不如單純膽道支架置入，mOS分別為6.2個月和9.8個月(P=0.048)。因此， PDT在BTC治療中的應(yīng)用仍存在一定的爭議。

3 小結(jié)與展望

BTC預(yù)后差，發(fā)病率不斷升高，早期患者能通過手術(shù)切除獲益，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，多數(shù)患者在確診時失去手術(shù)切除機會。進展期BTC的標(biāo)準治療依然是全身化療，除了GC標(biāo)準一線化療方案，也有多個以吉西他濱為主的兩藥和三藥化療方案作為推薦方案，二線治療有FOLFOX全身化療、瑞戈非尼等。基于生物靶標(biāo)的靶向治療如FGFR2、IDH1抑制劑在膽管癌取得了初步療效，免疫檢查點抑制劑及其與化療和靶向藥的聯(lián)合治療也在逐漸探索中，并且顯示出了一定價值。放射治療、消融治療適合于肝內(nèi)局限性病變，經(jīng)動脈介入治療如TACE、SIRT、HAIC在進展期膽道惡性腫瘤中有較好的局部控制作用，其中HAIC的治療價值更加值得探索和使用。同時全身治療聯(lián)合局部治療手段在膽道惡性腫瘤的治療中展現(xiàn)出了更好的治療價值，因此未來膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的治療需要多學(xué)科的聯(lián)合治療，這是治療膽道惡性腫瘤的發(fā)展方向，也將為膽道惡性腫瘤患者帶來更多的臨床獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：鄭康煉負責(zé)文獻搜索和整理，撰寫論文；王曉東負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。