可引起兒童急性肝衰竭的遺傳代謝病

梁 歡， 張惠文

上海交通大學醫學院附屬新華醫院， 上海市兒科醫學研究所兒童內分泌與遺傳科， 上海 200092

引起兒童急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)的病因較為復雜，主要可分為遺傳代謝病、感染性、中毒性、自身免疫性、異常灌注性和惡性腫瘤6種。其中，遺傳代謝病占比較高，在嬰幼兒中遺傳代謝病導致ALF的比例達13%～45%，在3歲以上兒童中為5%～20%[1-2]。值得注意的是，盡管ALF的病因中代謝病因素占比較高，但遺傳代謝病引起的肝損傷主要是以慢性損傷為主，ALF多發生于慢性肝損傷的基礎之上。本文將引起ALF的常見遺傳代謝病進行歸類介紹，以期提高臨床中對此類病因的重視與辨識。

1 氨基酸代謝障礙

1.1 尿素循環障礙(urea cycle disorders, UCD) 尿素循環是肝臟對體內代謝產生氨的主要解毒途徑。UCD是由于參與尿素循環過程中的酶或轉運體的異常導致的以血氨升高為突出表現的代謝性疾病。其中最為常見的是鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥(ornithine transcarboxylase deficiency, OTCD)，以X連鎖不完全顯性的方式遺傳，其他UCD是常染色體隱性遺傳，極為罕見。已知的6種UCD中均會出現肝功能異常，其中與ALF相關性較高的是OTCD。瑞士的一項研究[3]發現，在37例OTCD患者中，有29例出現了ALF，其中6例ALF反復發作，且男性患者出現ALF的比例(9/9)高于女性(6/15)。Gallagher等[4]研究中，49例OTCD患者有57%會累及肝臟，29%的患者符合ALF診斷，且在這些患者中，至少有3例以ALF起病，故本文以OTCD為代表來介紹UCD。OTCD最為突出的表現是高氨血癥，氨作為一種代謝毒性物質，除了直接損傷肝細胞以外，更為嚴重的是損害神經系統。一般認為氨通過以下幾種機制發揮毒性作用。一方面可以誘導谷氨酸的產生，導致神經細胞外谷氨酸水平升高，刺激N-甲基-D-天冬氨酸受體激活一氧化氮合成酶，使得一氧化氮合成增多，導致顱內血管擴張，引起腦水腫。另一方面，氨及其代謝產物谷氨酰胺可以進入星形膠質細胞內，引起細胞內滲透壓增高導致細胞腫脹，促發炎癥反應，導致活性氧的產生增多，從而使得腦水腫進一步加重[5]。此外，血氨也可以增強神經元的靜息膜電位，通過抑制神經傳導和改變突觸后電位，影響神經元的電活動。且血氨升高時，還會干擾多巴胺、去甲腎上腺素和五羥色胺等神經遞質的合成，影響神經元的功能。

OTCD可在任何年齡發病，以高氨血癥為突出表現，嚴重程度取決于酶活性缺乏程度[6]。新生兒期急性起病者以男性多見，在出生后的2～3 d內即出現高氨血癥，表現為不明原因的進食障礙、嘔吐、黃疸、出血傾向、嗜睡、陣發性抽搐等非特異性腦病癥狀，較為特異性的表現是由于嚴重高氨血癥引起腦水腫所致的呼吸性堿中毒。女性患者多在新生兒后期起病，其臨床異質性較大，可僅表現為輕微的高氨血癥，也可出現ALF[7-8]。故嬰幼兒出現不明原因的ALF且以血氨升高為突出表現時，應該考慮到UCD，可行血漿氨基酸、尿有機酸和尿乳清酸分析初步診斷。肝細胞內尿素循環相關酶活性的分析以及基因檢測可進一步確診。雖然酶活性檢測為侵入性操作，但當基因檢測沒有發現突變時，酶活性降低是重要的診斷依據[9]。

UCD患者的預后與高氨血癥的持續時間及峰值水平密切相關[10]，故UCD以降血氨治療為主，具體措施包括：停止外源性蛋白質的攝入；葡萄糖支持以防止分解代謝的進一步加重；血氨濃度較高或出現肝性腦病時應盡早選用血液透析。此外，可輔以增加氨排泄的藥物，如苯甲酸鹽和苯乙酸鹽等，既可為氨的排出提供替代途徑，又能恢復一定程度的尿素循環，有助于氨失衡的調節[9,11]。目前認為，肝移植是治愈該病的唯一方法，可以降低血氨的基線水平，防止高血氨的反復發作，有效延長UCD患者的生存時間[12-13]。日本的一項研究[13]回顧性分析了238例UCD患者，有78例(包括OTCD患者46例)進行了肝移植，其中新生兒起病的患者在早期接受肝移植后，沒有再發生高氨血癥，平均血氨基線水平從移植前的58.8 μmol/L降至28.5 μmol/L，且無需再限制蛋白質的攝入，生活質量得到了明顯改善。在78例肝移植患者中，僅1例患兒出現了死亡，其他未發生明確的并發癥。值得注意的是，盡管肝移植展示出良好的治療效果，但高氨血癥引起的神經系統損傷仍是不可逆的[13-14]，這提示可能存在高血氨以外的病理機制損傷神經系統。

1.2 遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型(hereditary tyrosinemia-Ⅰ, HT-1) HT-1是酪氨酸代謝最后一步所需的酶——延胡索酰乙酰乙酸水解酶的缺陷導致常染色體隱性遺傳病。該酶的缺乏導致上游產物延胡索酰乙酰乙酸和馬來酰乙酰乙酸累積，這兩種物質可轉化成琥珀酰丙酮，三者共同構成了HT-1主要的毒性物質[15]。這些毒性物質在肝細胞中持續積累，導致氧化損傷、炎癥和纖維化，損傷肝功能。臨床上急性起病者較為多見，多在出生后幾天至幾周內發病，以ALF為主要表現。如不積極救治，常在2歲前死亡[16]。慢性起病者，其肝細胞癌的發生率明顯增高[9]。臨床上，對于發病較早的ALF并發腎小管功能異常的患兒，且生化檢查以轉氨酶和膽紅素輕度升高但凝血功能障礙表現突出者，應懷疑HT-1。需盡快進行血漿氨基酸和尿液有機酸的分析，可以發現血漿酪氨酸和琥珀酰丙酮的濃度較高，尿液中琥珀酰丙酮的濃度明顯增高。酶學檢測和基因檢測可以進一步明確診斷。

ALF是HT-1患者重要的死亡原因[17-18]。HT-1患者出現ALF時，預后較差。針對此病，主要的治療手段為尼替西農和限制苯丙氨酸及酪氨酸的飲食療法。在尼替西農出現之前，早期發病HT-1患者的1年生存率僅為38%[18]，尼替西農的出現極大地改善了HT-1患者的預后。在Spiekerkoetter等[19]的報道中，共納入315例HT-1患者，最長隨訪28.4年(平均11.2年)，隨訪期間，藥物的耐受性良好，肝病發生率為6%(18/315)，需要肝移植或死亡者為12%(12/315)，尼替西農治療使HT-1患者的預后發生了革命性改變。但尼替西農是酪氨酸分解的抑制劑，長期使用會導致血漿酪氨酸水平升高，需要終生限制酪氨酸及苯丙氨酸的攝入，維持血漿酪氨酸水平在500 μmol/L以下[20]。當出現暴發性肝衰竭、肝癌以及尼替西農治療失敗時，需要考慮進行肝移植。目前，亦有一些新的治療方法在探索之中，如分子伴侶療法[21]和基因治療[22]等。

2 膽汁酸代謝異常

2.1 Citrin蛋白缺陷癥(Citrin deficiency, CD) CD是編碼Citrin蛋白的基因ALC25A13突變導致的常染色體隱性遺傳病。Citrin蛋白是肝型線粒體內膜上的一種天冬氨酸/谷氨酸載體，可將線粒體內的天冬氨酸轉運至胞質，將胞質內的谷氨酸和質子轉移進線粒體，這一過程涉及尿素循環、三羧酸循環、糖異生及蛋白合成等多項生化代謝過程。鑒于Citrin蛋白的多重作用，CD的臨床表現多樣，主要包括新生兒肝內膽汁淤積癥(neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency, NICCD)、發育障礙和血脂異常以及成人Ⅱ型瓜氨酸血癥3種類型。其中，與兒童ALF相關性較高的是NICCD[23]。NICCD多在1歲內起病，主要表現為肝內膽汁淤積，經過治療后多數在1歲內緩解，也可出現ALF等嚴重并發癥[24-25]。臨床上對于出現肝內膽汁淤積的嬰幼兒，應考慮到NICCD。可通過血漿氨基酸和尿液有機酸分析初步診斷，基因檢測可進一步確診。

NICCD的主要治療方法是無乳糖飲食治療，并添加中鏈甘油三脂可以改善患者的肝內膽汁淤積[6]。伴發ALF時，除飲食療法外以對癥支持治療為主。需注意的是高碳水是導致NICCD肝損傷的重要因素，應避免醫源性損害。當治療效果不佳時，可考慮進行肝移植。有研究[25]顯示，西班牙的2例CD患者因ALF進行了緊急肝移植，均存活，但其中1例出現了發育落后。

2.2 家族性肝內膽汁淤積癥(familial intrahepatic cholestasis, FIC) FIC是一組常染色體隱性遺傳病，由于膽汁合成和運輸缺陷導致以肝內膽汁淤積為突出表現。該病臨床異質性較大，嚴重型即為進行性家族性肝內膽汁淤積癥(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)，常在出生后幾個月內起病，以黃疸反復發作伴嚴重的皮膚瘙癢為主要特征，在疾病后期可迅速演變，出現永久性黃疸、門靜脈高壓、肝衰竭[26]。根據致病基因不同，可以分為6型。臨床上對于不明原因的肝內膽汁淤積需要考慮PFIC的可能，可以通過肝活檢及基因檢測等手段明確診斷。

針對PFIC引起的ALF，主要以對癥支持為主。對于部分PFIC1和PFIC2型患者，膽汁分流可緩解瘙癢并延緩疾病進展。然而，大多數PFIC最終仍需要進行肝移植。Gül-Klein等[27]進行的研究中，7例PFIC1型患者接受了肝移植，隨訪的17年間，肝外表現輕微，2例患者出現了肝纖維化。Liu等[28]對5例PFIC患者(3例PFIC1型、1例PFIC2型和1例PFIC3型)進行了肝移植，PFIC1型患者中2例癥狀無明顯改善，且在移植后幾個月內出現了脂肪性肝炎，另1例由于ABO血型不相容出現了膽道并發癥；PFIC2型和PFIC3型患者在肝移植后預后良好。此外，目前也有一些藥物正在研究之中，熊去氧膽酸可以改善除PFIC2以外的瘙癢和生化指標，針對PFIC2開發的藥物4-苯基丁酸[29]有助于膽汁酸分泌從而降低血清TBil。有臨床試驗[30]表明，糖皮質激素亦可改善膽汁穩態，可有效改善瘙癢并降低血清膽紅素水平。

3 糖代謝異常

3.1 半乳糖血癥 半乳糖血癥是一種半乳糖代謝障礙的常染色體隱性遺傳病，是由于半乳糖代謝過程中酶缺陷導致的半乳糖代謝受阻，引起半乳糖及其旁路代謝產物1-磷酸乳糖和半乳糖醇累積，這兩種代謝產物是半乳糖血癥中引起組織細胞損傷的重要毒性物質[31]。半乳糖血癥臨床癥狀為在出生后數天因母乳或人工喂養牛乳出現喂養障礙、惡心、嘔吐、腹瀉、發育不良、低血糖以及黃疸、肝腫大和腹水等肝損傷的表現。懷疑半乳糖血癥時，可行尿中還原糖測定、酶活性測定和基因檢測等手段明確診斷。

ALF預后主要取決于早期診斷和早期限制半乳糖的攝入。如果在出生后盡早發現，前10 d內給予限制半乳糖的飲食，新生兒期出現的癥狀很快即可消失，肝衰竭也會得到預防[32]。若規避半乳糖飲食后，臨床癥狀仍未消退，可以通過靜脈補液、光療以及換血改善癥狀。當急性期癥狀穩定后，盡快開始長期限制半乳糖的飲食療法。

3.2 遺傳性果糖不耐受癥(hereditary fructose intolerance, HFI) HFI是果糖代謝障礙中的一種常染色體隱性遺傳代謝病，由于醛縮酶B的缺乏導致1-磷酸果糖在細胞中沉積，引起肝、腎損傷。1-磷酸果糖在肝細胞中沉積，會導致糖異生和糖原分解障礙，消耗肝細胞中的磷酸使線粒體功能障礙，導致肝細胞膜上依賴于ATP的離子泵功能障礙，膜內外離子梯度不能正常維持，細胞腫脹，引起肝細胞損害。臨床上表現為在攝入果糖后出現嘔吐和腹瀉的急性癥狀，可伴有低熱、納差、黃疸、出血傾向、腹脹、嗜睡和昏迷等ALF的表現。臨床上當嬰幼兒出現反復或嚴重低血糖、肝功能障礙伴腎功能不全時，需要懷疑HFI，可通過肝組織醛縮酶活性測定和基因診斷來確診。

HFI相關ALF的嚴重程度與果糖攝入量和時間密切相關，故明確診斷后，除對癥支持以外，應立即停止外源性果糖的攝入。一般及時發現病因并限制果糖、山梨糖醇及蔗糖攝入后，肝功能會逐步恢復[33]。HFI是一種可治療的先天性代謝障礙，嚴格限制果糖、山梨糖醇和蔗糖的飲食療法是治療的關鍵，在依從性良好的情況下，患者壽命可不受影響。但由于天然飲食中廣泛含有果糖，嚴格的飲食限制難以實現，長期小劑量的攝入果糖會導致慢性肝損傷[34]。

4 其他

4.1 尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease, NPD) NPD是一組先天性脂質代謝異常導致不同脂質貯積在機體的常染色體隱性遺傳病，屬于溶酶體貯積病。NPD-A/B型是由于酸性鞘磷脂酶缺陷導致的神經鞘磷脂在單核-巨噬細胞系統和神經細胞沉積。NPD-A型主要以神經系統受累為主，多在出生后3個月發病，最初可表現為肝腫大、黃疸、喂養困難、持續反復的嘔吐和便秘，隨后神經系統進行性加重。NPD-B型為內臟型，嬰兒或兒童時期發病，進展較慢，無神經系統受累的表現，可出現肝脾腫大、血小板減少及間質性肺纖維化等表現，少部分會出現肝衰竭[35]。NPD-C型是膽固醇轉運障礙所致，臨床異質性較大，新生兒時期發病者，可表現為膽汁淤積性黃疸和肝脾進行性腫大，少數患者黃疸會持續惡化，6個月內死于肝衰竭。發病較晚者，多以肝脾腫大為主，伴或不伴神經系統癥狀。NPD的診斷主要依賴于酶活性檢測、組織活檢出現泡沫細胞以及基因檢測。

對于NPD合并ALF的治療主要以對癥支持為主。NPD-B型的酶替代療法olipudase alfa正在臨床試驗過程中，對20例兒童進行1年的治療后發現肝脾腫大、肝酶、肺功能和血脂等指標都得到了改善，其中肝酶在用藥后52周基本均恢復至正常水平，且藥物的耐受性良好[36]。針對NPD-C型的底物減少藥物——麥格司他在歐洲、加拿大和日本獲批，且目前已在國內上市，有助于改善神經系統癥狀，平均生存期可延長5～10年，但對肝臟的治療作用有限[37-38]。NPD-A型目前尚無特異性療法。

4.2 脂肪酸氧化障礙(fatty acid oxidation disorders, FAOD) FAOD是由于脂肪酸進入線粒體進行β氧化代謝途徑中的酶或轉運體異常導致的常染色體隱性遺傳病。FAOD患者無法將脂肪酸轉化為乙酰輔酶A進入三羧酸循環，導致細胞能量供給不足，主要累及心臟、肝臟、骨骼肌以及神經系統等能量代謝旺盛的組織器官。FAOD患者表現出高度的臨床異質性，與多種臨床綜合征密切相關。FAOD累及肝臟者以極長鏈和長鏈3-羥酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥多見，常在出生后不久出現不同程度的肝損傷，可為偶發性的低酮體性低血糖，也可出現暴發性肝衰竭[39]。此外，ALF也可能出現在FAOD晚期[40]。低酮體性低血糖是懷疑FAOD的重要依據，可通過測定血漿酰基肉堿譜、肌肉或皮膚組織活檢及基因檢測診斷。

FAOD患者發生ALF時，在保肝的同時限制長鏈脂肪酸的攝入和補充中鏈甘油三酯后，肝功能異常常在1個月內消退[41]。此外，也有建議使用左旋肉堿治療，可以增加長鏈酰基肉堿的產生，但同時可能增加毒性產物3-羥基酰基肉堿的產生。因此，在FAOD患者中使用左旋肉堿仍具有爭議[42]。

在兒童中，ALF的病因較為復雜，遺傳代謝性因素占據了較大比例，且病種繁多，表現多樣，當臨床上出現了不明原因的ALF時，需要警惕遺傳代謝病，盡早明確病因診斷，采取合理的治療方案，對患者的預后至關重要。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：梁歡負責文獻收集及撰寫論文；張惠文負責擬定寫作思路并最后定稿。