斯特魯普測試在輕微型肝性腦病中的應用進展

高曉紅， 李培燕， 彭 芳

延安大學附屬醫院 感染病科， 陜西 延安 716000

肝性腦病(HE)是晚期肝病患者的常見并發癥，主要影響患者的精神和運動功能[1]，引起人格、睡眠、認知功能、運動活動及意識協調水平的改變，甚至昏迷和死亡[2]；輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)是HE的早期階段，沒有明顯的HE臨床癥狀和體征，僅通過特殊的神經心理學測試和/或神經生理學檢查才能識別出異常。通常，根據West-Haven分級標準將HE分為0～4級，近年國際肝性腦病和氮代謝協會建議將MHE和0、1級HE統稱為隱匿性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy, CHE)，將2、3、4級HE定義為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy, OHE)[3]。有研究[4]報道，HE與較高的住院率和30天病死率顯著相關，而且與住院再次手術、中止工作相關，極大地影響患者及其護理人員的生活質量，給衛生醫療系統和整個社會造成沉重負擔，因此，必須盡早進行診斷和處理。

MHE的診斷方法有很多，主要包括神經心理學測試、神經生理學檢查和影像學檢查，目前臨床應用較多的是神經心理學測試[5-7]，其中，傳統的神經心理學測試——肝性腦病心理學評分(psychometric hepatic encephalopathy score, PHES)被國際共識會議[8-9]推薦作為診斷MHE的“金標準”，其診斷MHE的靈敏度及特異度均較好，已在多個國家[10-11]得到驗證，但不足之處在于該測試操作繁瑣、耗時長，從而限制了其在臨床上的廣泛應用。因此，臨床亟待尋找一種簡便、有效、快速的MHE診斷方法。近年來，涌現出一種計算機化的斯特魯普測試(Stroop測試)——Encephal App測試，該項測試以其操作簡便、可接受性好等優勢受到越來越多的關注，本文就Stroop測試的發展及其在MHE中的應用進展予以綜述。

1 Stroop測試的發展

Stroop效應又稱斯特魯普效應，是由美國心理學家John Ridley Stroop在1935年提出，用來描述一種現象，即當文字顏色與文字字意不一致時，受試者辨別文字顏色要比描述文字字意所花費的時間更長且更易犯錯。Stroop測試就是基于這一效應而來，其是通過記錄受試者識別字體顏色和描述文字字意間的干擾反應時間來評估認知功能，被認為是最有效、最直接的測試反應認知調控和干擾控制效應的工具，常用于評估帕金森病、注意力缺陷多動障礙等患者的認知靈活性、信息處理和選擇性注意力等方面[12-13]。此外，Stroop測試是一種針對心理運動速度和認知靈活性的測試，近年來，已有研究[14]發現其對MHE的篩查亦較敏感。

2 計算機化Stroop測試的介紹

近年來，有研究者[15-16]開發出一款基于Stroop測試原理的應用程序——Encephal App，該應用程序是從Apple軟件商店下載并在iPhone/iPad上進行Stroop測試的移動操作軟件，共分2個部分：off階段和on階段。測試正式開始前均進行2次模擬訓練。off階段：1個中性刺激符號每次以紅、綠或藍中任一種顏色出現，要求受試者盡快按下屏幕下方相應的顏色按鍵，三個顏色按鍵隨機排列分布，每輪需選擇10次，自動記錄完成時間；一旦犯錯，如按錯顏色，本輪結束，自動停止，開始新的一輪；需正確完成5輪。on階段：10個刺激中有9個需要辨別文字顏色，而文字顏色與文字含義不一致，如紅色可能以藍色出現，正確的按鍵是藍色，而非紅色，同樣需正確完成5輪。該測試軟件會自動記錄所有數據：正確完成off階段5輪所需的時間即總off 階段時間及次數；正確完成on 階段5輪所需時間即總on階段時間及所需次數；總off階段時間+總on階段時間；總on階段時間-總off階段時間。

3 Encephal App測試與肝硬化MHE患者的睡眠質量改變之間的關系

一項多中心研究[17]顯示，與單純肝硬化患者相比，肝硬化MHE患者更易出現睡眠異常，如睡眠質量差、日間嗜睡、夜間醒來次數多等表現，嚴重影響患者與健康相關的生活質量，且與預后較差有關。服用乳果糖等藥物可改善MHE患者的上述癥狀[18]，故早期預測MHE患者的睡眠質量改變情況有益于后續治療和隨訪。

有研究[19]報道，肝硬化MHE患者的睡眠質量下降與特定的神經精神障礙有關，可通過Stroop測試準確評估。Luo等[20]納入180例肝硬化患者作為研究對象，均進行PHES和Encephal App測試，以PHES作為MHE的診斷標準，評估Stroop測試診斷MHE的有效性；使用中文版匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評估研究對象的睡眠質量，以PSQI>5作為區分睡眠質量差和睡眠質量良好的臨界值，分數越高表明睡眠質量越差；ROC曲線分析顯示，以Stroop測試指標中的off time+on time閾值為225.60 s，診斷MHE的靈敏度達85.2%，特異度為77.3%，ROC曲線下面積(AUC)為0.864；肝硬化MHE患者的PSQI得分明顯高于單純肝硬化患者(P<0.05)，logistic回歸分析顯示，off time+on time是MHE患者睡眠質量下降的獨立預測因子，故研究提出，與PSQI相比，Encephal App測試可以更加方便、快捷地識別MHE并預測MHE患者的睡眠質量改變情況。

4 Encephal App測試在MHE診斷中的應用

2013年，Bajaj等[15]首次將智能手機版Stroop測試應用程序用于MHE的研究中，該研究招募125例肝硬化患者和134例健康受試者組成原始研究隊列，所有受試者均進行木塊圖測試(BDT)、PHES、控制抑制試驗(ICT)及Stroop測試，以標準心理測驗(SPT)為MHE的診斷標準，即滿足PHES中的數字連接試驗A、數字連接試驗B、數字符號試驗及BDT四項測試中的至少2項異常；比較不同認知功能測試之間的關系，研究發現，Stroop測試中的心理運動速度指標(off time和on time)與其他認知領域測試高度相關，尤其是ICT、BDT及數字連接試驗B；與單純肝硬化患者相比，應用不同方法診斷的肝硬化MHE患者的Stroop測試結果均更差；ROC曲線分析顯示，以off time+on time>274.9 s診斷MHE取得較好的判別能力(靈敏度為78%，特異度為90%)，前瞻性驗證隊列進一步證實這一點；此外，該應用程序的重測信度良好，受試者易于接受，便于門診及床旁測試，可能會改善以往MHE患者的篩查過程及后續治療率，故研究認為智能手機版Stroop測試是用于篩查MHE的簡便、有效且可靠的工具。

為進一步評估Stroop測試篩查肝硬化MHE患者的有效性和易用性，并減少完成測試所需的時間，Bajaj等[16]對原應用程序進行簡化得到——Encephal App，并增加了iPad版本，研究顯示，年齡是Stroop測試的重要影響因素，以45歲為界將健康對照組分為兩個年齡段(<45歲和≥45歲)，分別建立基于年齡的臨界值，即<45歲時，off time + on time≥145 s，而≥45歲則為190 s；與健康對照組比較，肝硬化患者的Stroop測試表現較差，而肝硬化MHE患者的表現較單純肝硬化患者更差，以PHES作為MHE的診斷標準，ROC曲線下，off time+on time>190 s時的AUC最高為0.91，靈敏度為89.1%，特異度為82.1%(可能與所選肝硬化患者的年齡多數≥45歲有關)；多次隨訪表明Stroop測試具有良好的重測可靠性；此外，Stroop測試結果能夠反映潛在的疾病狀況，經頸靜脈肝內門體分流術術后的肝硬化患者的測試表現較術前明顯變差，而合并低鈉血癥的患者在糾正鈉含量后，測試結果明顯改善；故研究提出Encephal App測試具有良好的表面效度、重測信度及外在效度，可用于MHE的診斷，并需要在多中心研究中進一步驗證。

隨后，Allampati等[21]基于美國人群開展了一項多中心研究，驗證了Encephal App測試在診斷MHE方面具有良好的靈敏度，且對OHE的進展具有一定的預測價值；年齡和受教育程度是該測試的重要影響因素，并建立基于正常人群的參考標準。

王黎等[22]招募90例肝硬化患者為肝硬化組，90例健康志愿者為健康對照組，兩組均進行PHES和手機版Stroop測試，研究發現，以PHES總分<-4作為MHE的診斷標準，肝硬化患者中有52例診斷為MHE；肝硬化組的Stroop測試用時均較對照組長，差異有統計學意義(P<0.05)；肝硬化組中，肝硬化MHE患者的Stroop測試表現較單純肝硬化患者差(P<0.05)；ROC曲線分析顯示，Stroop測試診斷MHE的靈敏度達87%，特異度達79%，因此，研究認為手機版Stroop測試是一種有效、省時和可靠的篩查MHE的方法。

Suresh等[23]為評估Encephal App測試對篩查肝外門靜脈阻塞(extrahepatic portal venous obstruction，EHPVO)患兒MHE的有效性，研究納入37例EHPVO患兒和37例年齡、性別相匹配的健康兒童，均進行Stroop測試，結果發現，與單純EHPVO患兒相比，EHPVO-MHE患兒的“off time”“on time”“off time+on time”和“on time-off time”均更長；ROC曲線分析顯示，當off time+on time的臨界值為180.4 s時，其診斷MHE的特異度和靈敏度較好，分別為100%和89.6%，AUC為0.97，故研究提出Encephal App測試可用于篩查MHE的臨床工作中。

Yoon等[24]旨在驗證基于韓國人群Encephal App測試在肝硬化MHE的診斷價值，由于缺乏韓國的規范性參考資料及數據，原始測試程序無法直接應用于韓國人群，為滿足現實生活中實踐工作和多中心研究的需求，研究者們使用由其修改得到的K-Stroop測試，并初步探索其在MHE的診斷價值，研究發現，性別(女性)和K-Stroop得分是肝硬化MHE的重要預測因素；K-Stroop測試具有良好的重測可靠性，其結果不受操作設備類型(無論是智能手機還是平板電腦)的影響，由于這是首次評估Stroop測試在韓國人群肝硬化患者中診斷MHE的研究，尚存在一些局限性，研究者們也在不斷更新版本以建立基于韓國人群的規范性參考數據，總之，該研究認為基于移動設備的K-Stroop測試是一種簡單、便捷、客觀且有效的方法，可作為韓國多中心研究中MHE的診斷工具。

Zeng等[25]基于中國肝硬化患者進行了一項多中心、單次訪問的研究，研究招募144例肝硬化患者，均進行PHES和Encephal App測試，研究發現，以PHES作為CHE的診斷標準，以off time+on time臨界值為186.63 s診斷CHE時，AUC最大(0.77)，靈敏度最高(86%)，但特異度不太滿意(59%)；年齡、酒精性肝炎均與CHE的發生風險呈正相關，而受試者的電子設備使用情況、受教育程度與其呈負相關；與PHES相比，Stroop測試節省了38%的時間，此外，在對患者進行測試的可及性、便利性和可接受性方面，該測試優于PHES，故該研究指出EncephalApp測試是一項篩查中國肝硬化CHE患者的有效工具。

近年來，有研究[26]嘗試將Encephal App測試與PHES的子測試聯合應用作為一種診斷CHE的新策略，該研究從中國上海的9個社區招募569例健康志愿者作為對照組，使用來自中國5個不同研究中心的160例肝硬化患者作為研究驗證組，兩組均進行PHES和Encephal App測試，研究發現，年齡、受教育程度及性別對兩組受試者的Stroop測試結果均有顯著影響，并通過校正上述影響因素建立預測健康人群的各測試指標方程；將PHES作為CHE的診斷標準，以off time+on time臨界值為187 s，聯合數字連接實驗B(NCT-B)的得分為-1以下或系列打點試驗(SDT)的得分為-1以下診斷CHE的靈敏度為81.0%，特異度為91.9%，準確度為87.5%，AUC為0.86；篩選MHE的新策略完成時間為(344±104)s，而整個PHES則為(424±115)s，因此，研究提出，先通過Encephal App測試篩選，然后進行驗證性NCT-B和SDT的兩步診斷方法是一種快速而有效的CHE診斷策略。

5 小結

盡管MHE是非致死性疾病，通常無需住院，但其通過損害患者的注意力、工作記憶、心理運動速度及視覺-運動協調能力[27]，從而影響患者的駕駛能力、與健康相關的生活質量及社會經濟地位等方面[17,28]，此外，MHE能預測OHE的發作，且與肝硬化患者的死亡風險增加有關[29]，故早期診斷MHE并及時給予有效的臨床干預對延緩MHE進展為OHE、控制潛在的社會危害、減輕醫療負擔等具有重要意義[30]。

Encephal App測試是近年來新出現的一種基于移動設備的Stroop測試方法，其對肝硬化MHE的診斷價值已在美國[21]、韓國[24]等多個國家得到驗證，目前已建立中文版Encephal App，但國內鮮有關于此應用程序用于MHE診斷的報道。此外，Stroop測試對MHE患者睡眠質量的改變情況有一定的預測價值，有助于疾病預后和改善患者與健康相關的生活質量。Encephal App測試易于管理、操作，不依賴專業人員指導，可快速向受試者解釋測試方法，便于門診及病房操作。希望在不久的將來，通過多中心、大樣本的研究驗證Stroop測試對中國肝硬化MHE的診斷價值，并建立基于正常人群的參考標準，使該測試工具廣泛應用于臨床工作中，為篩查MHE提供新的選擇，提高MHE患者的檢出率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：高曉紅、李培燕參與起草文章關鍵內容；高曉紅、李培燕、彭芳參與修改文章關鍵內容。