GLIM標準下3種營養篩查工具對肝硬化患者的適用性分析

吳英珂， 李 滿， 陳 辰， 張亦超， 蘇 洋， 王衛星

武漢大學人民醫院 肝膽外科， 武漢 430060

因營養攝入減少、吸收不良和能量代謝紊亂等原因，肝硬化患者極易發生營養不良[1]。有研究[2]顯示營養不良嚴重影響肝硬化患者的預后和生存率。早期識別肝硬化患者存在的營養風險，對其營養狀況進行準確的評估顯得尤為重要。肝硬化患者營養不良的發生率為13.3%～78.5%，一方面是因為病因、病情嚴重程度的不同，另一方面是因為評估方法和診斷標準的使用不統一[3]。目前尚缺乏評估肝硬化患者營養狀況的公認方法。

營養風險篩查2002(nutritional risk screening 2002，NRS2002)是被歐洲腸外和腸內營養協會(European Parenteral and Enteral Nutrition Society，ESPEN)推薦的一種篩查工具，在臨床上應用廣泛，具有普適性[4]。皇家自由醫院-營養優先次序工具(royal free hospital nutritional prioritizing tool，RFH-NPT)是專為慢性肝病患者開發的一種工具，被認為適用于肝硬化患者的營養風險篩查[5]。然而，這兩種工具在肝硬化患者中的應用仍需進一步驗證。主觀全面營養評定(subjective global assessment，SGA)是臨床最常用的營養評估工具，因使用簡便、可重復性高被廣泛應用于患者的營養評估。然而SGA在肝硬化患者營養狀況評估中的價值尚不明確[6]。最近發布的全球(營養)領導層倡議營養不良(global leadership initiative on malnutrition, GLIM)共識提出了一種全球范圍內診斷成人營養不良的新標準，將住院患者的營養不良評定分為兩個步驟，即營養風險篩查和診斷評估，并明確了基于表型標準和病因標準的營養不良診斷標準[7]。該共識旨在統一臨床上成人營養不良的診斷標準，自提出以來已在國內外的研究中得到了一定的驗證[8-9]。

因此，本研究以GLIM診斷為金標準，對肝硬化患者進行營養不良評定，分析NRS2002和RPF-NPT與GLIM診斷標準的一致性，旨在探討最適合肝硬化患者的營養風險篩查工具。并分析SGA與GLIM診斷標準的相關性，為SGA在肝硬化患者營養評定中的應用提供依據,并進一步探討各種工具評估下患者營養狀況與臨床結局的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性選取2020年8月—2021年6月在本院確診為肝硬化的患者，肝硬化診斷標準符合2019年《肝硬化診治指南》[10]。納入標準：(1)確診為肝硬化；(2)年齡>18歲。排除標準：(1)合并有糖尿病、甲亢、甲減、高脂血癥、惡性腫瘤等疾病；(2)合并有腎功能不全及嚴重心功能不全；(3)妊娠或哺乳期；(4)數據收集困難無法完成營養評估的患者；(5)拒絕或不配合參加本研究的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 入院后收集患者基本資料，包括性別、年齡、肝硬化病因等；記錄患者腹水、下肢水腫、肝性腦病等并發癥發生情況；記錄患者入院48 h內的白蛋白、前白蛋白、總膽汁酸、總膽紅素、膽堿酯酶、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)等實驗室檢查結果，記錄患者影像學證據；根據指南[10]對患者進行肝硬化Child-Pugh分級，計算終末期肝病模型(MELD)評分。

1.2.2 人體測量指標 患者于入院后24 h內測量身高、體質量，考慮到肝硬化患者的臨床特點，對于合并腹水及下肢水腫患者，根據指南[11]意見計算干重，即輕度、中度和重度腹水患者的測量體質量分別降低5%、10%和15%，雙側下肢水腫患者額外減去5%，最后計算BMI。皮褶皺厚度即測量患者肱三頭肌皮褶厚度(triceps skinfold thickness，TSF)，使患者手臂自然下垂，于尺骨鷹嘴連線至左肩峰中點上約2 cm處進行測量；使用皮尺測量患者上臂圍(mid-upper arm circumference，MAC)；通過公式計算出患者上臂肌圍(arm muscle circumference，AMC)，AMC=MAC-3.14×TSF。

1.2.3 營養風險篩查 患者入院后24 h內分別應用NRS2002及RFH-NPT對患者進行營養風險篩查。NRS2002包括近期體質量變化、飲食變化、BMI、疾病嚴重程度、年齡等評估，總分為0～7分，<3分為無或低營養風險，≥3分為中到高營養風險[12]。RFH-NPT從患者病因、液體潴留、BMI、體質量下降及飲食攝入等方面進行評估，0分為無營養不良風險，1分為中度營養不良風險，2～7分為重度營養不良風險[13]。

1.2.4 主觀全面營養評定 SGA包括患者近期體質量變化、飲食改變、 消化道癥狀、體力狀態、疾病相關營養負擔、皮下脂肪丟失、肌肉消耗、踝部水腫及腹水等8項評定指標，分別評為A、B、C 3個等級，至少5項達到B或C級者可分別被評定為中度或重度營養不良[14]。

1.2.5 GLIM營養不良評定 GLIM營養不良診斷標準包括3個表現型標準和2個病因型標準，至少符合1項表現型和1項病因型標準可診斷為營養不良[7]。表現型標準：(1)非自主體質量下降，6個月內體質量下降>5%，或6個月以上體質量下降>10%；(2)BMI降低，<18.5 kg/m2(<70歲)，或<20 kg/m2(>70歲)(亞洲標準)；(3)肌肉質量減少，使用AMC評估患者肌肉質量，根據指南[15]推薦正常參考值為男性24.8 cm，女性 21.0 cm，實測值/正常值<90%為異常，即男性<22.32 cm，女性<18.9 cm。病因型標準: (1)食物攝入/吸收減少，能量攝入低于平時50%>1周，或任意比例降低>2周，或存在營養吸收障礙的消化道癥狀；(2)疾病負擔/炎癥，存在嚴重的炎癥，或存在急性和慢性反復發作的炎癥。GLIM共識中指出大多數慢性器官疾病以及癌癥都與輕度或中度的慢性或復發性炎癥有關。本研究的對象為肝硬化患者，均符合疾病負擔/炎癥這一項病因標準，因此，符合任何一個表現型標準的患者將被診斷為營養不良。

1.2.6 短期預后隨訪 記錄患者住院時長，隨訪患者3個月內的臨床結局，包括是否死亡和是否再住院。比較營養良好和營養不良患者的住院時長、3個月內的病死率及再住院率。

1.3 倫理學審查 本研究已通過武漢大學人民醫院倫理委員會批準，批號：WDRY2021-K035，并在中國臨床試驗注冊中心注冊(ChiCTR2100045965)。所有受試者均同意參加此項研究并簽署知情同意書。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入肝硬化患者113例，其中男83例(73.5%)，女30例(26.5%)，平均(56.81±10.90)歲。在各類病因中，病毒性肝炎占57例(50.4%)，酒精性占16例(14.2%)，自身免疫性占5例(4.4%)，血吸蟲性占9例(8.0%)，其他病因或病因未明的占26例(23.0%)。在GLIM標準下有79例(69.9%)患者被診斷為營養不良，34例(30.1%)患者營養良好。在所有患者中，有55例(48.7%)存在肌肉質量減少，47例(40.7%)存在體質量下降，33例(29.2%)存在BMI降低。

2.2 患者基線特征及臨床指標與營養狀況的關系 與營養良好患者相比，營養不良患者的年齡更大，MELD評分更高，且下肢水腫和腹水等并發癥的發生率更高，差異均有統計學意義(P值均<0.01)，BMI和AMC均降低，差異均有統計學意義(P值均<0.01)。血清學指標中，營養不良患者的白蛋白、前白蛋白、膽堿酯酶水平降低，總膽汁酸、總膽紅素、PT、INR增高，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 GLIM標準下肝硬化患者的基線特征及各臨床指標與營養狀況的關系

2.3 患者營養風險及營養狀況與肝病嚴重程度關系 經NRS2002共篩查出58例(51.3%)患者存在營養風險，而經RFH-NPT共篩查出82例(72.6%)患者存在營養風險，SGA評定下65例(57.5%)患者為營養不良。本研究納入的肝硬化患者肝功能分級情況分別為Child-Pugh A級60例(53.1%)、Child-Pugh B級39例(34.5%)、Child-Pugh C級14例(12.4%)。肝功能分級越差，營養風險和營養不良的發生率越高，4種評估方法在肝功能不同分組間差異均有統計學意義(P值均<0.01)(表2)。

表2 不同營養評估方法下肝硬化患者營養風險及狀況與肝功能分級關系

2.4 NRS2002、RFH-NPT、SGA與GLIM診斷營養不良的一致性分析 分別計算3種工具與GLIM標準診斷的敏感度、特異度、陽性預測值(PPV)、陰性預測值(NPV)。結果顯示，RFH-NPT的敏感度和NPV分別高達94.9%、87.1%，遠高于NRS2002的69.6%和56.4%。RFH-NPT的特異度和PPV分別為79.4%和91.5%，略低于NRS2002的91.2%和94.8%。SGA的敏感度和特異度均表現良好，分別為77.2%和88.2%。在Spearman秩相關分析中，RFH-NPT與GLIM診斷標準有高度相關性(P<0.001)，高于NRS2002的中度相關性(P<0.001)。SGA亦顯示出與GLIM標準較高的相關性(P<0.001)(表3)。

表3 各營養篩查工具與GLIM標準下營養評定的相關性分析

以GLIM為診斷營養不良標準，分別對NRS2002、RFH-NPT、SGA進行ROC曲線分析，結果顯示NRS2002的AUC為0.804(95%CI：0.719～0.889)，RFH-NPT的AUC為0.872(95%CI：0.786～0.957)，SGA的AUC為0.827(95%CI：0.744～0.911)(圖1)。

圖1 NRS2002、RPF-NPT、SGA預測GLIM標準下營養不良的ROC曲線

2.5 肝硬化患者營養狀況與短期預后的關系 不同方法評估下患者營養狀況與短期預后的關系總結見表4和表5。RFH-NPT評估下有營養風險的患者住院時間明顯延長(P<0.001)；而NRS2002評估下的兩組患者住院時間無明顯差異(P=0.205)。SGA、GLIM標準評估為營養不良的患者住院時間均長于營養良好患者(P值均<0.05)。GLIM標準和NRS2002評估下有營養風險或營養不良的患者3個月內病死率明顯增加(P值均<0.05)。RFH-NPT、SGA和GLIM標準評估下具有營養風險或營養不良的患者更傾向于3個月內再次入院(P值均<0.05)。而NRS2002評估下兩組患者再入院率無明顯差異(P=0.378)。

表4 不同評估方法下患者營養風險與短期預后的關系

表5 不同評估方法下患者營養狀況與短期預后的關系

3 討論

營養不良已經成為肝硬化患者不可忽視的并發癥之一，早期準確地對肝硬化患者進行營養評估，能夠指導臨床營養干預從而改善患者的預后，在臨床實踐上具有很高的應用價值。然而因存在液體潴留及肝臟合成功能受損等特點，使針對肝硬化患者的營養評估面臨挑戰[16]。

2019年GLIM共識發布了住院患者營養不良診斷的新標準。證據[8-9,17-18]顯示GLIM標準可以有效評估胃腸疾病、老年腫瘤、心血管疾病及ICU等各類患者的營養不良，此外還與老年腫瘤和心血管疾病患者的預后密切相關。本研究顯示，GLIM標準下肝硬化患者營養不良的發生率為69.9%，略高于國外研究[19]報道的57.2%。這可能是因為本研究樣本中患者的腹水發生率較高(57.5%)。腹水使患者產生消化道癥狀，導致營養攝入減少，同時另一方面影響患者體力活動，導致患者肌肉質量下降[20]。國內有作者[21]提出目前肌肉質量減少尚未有經過嚴格驗證的 “切割點”，故建議目前僅使用GLIM中體質量下降和BMI降低兩個標準進行營養診斷。然而越來越多的研究[22]開始強調肌肉質量降低在肝硬化患者中的重要性，且國外報道[19]顯示，GLIM標準下出現肌肉量減少的肝硬化患者高達44.6%。鑒于此，本研究采用GLIM推薦的AMC作為肌肉量減少的標準，可能存在一定的偏倚，但總體能夠體現肝硬化患者營養不良的發生率。本研究亦顯示48.7%的患者存在肌肉量減少，且營養不良組患者的AMC遠低于營養良好組。

肝硬化患者肝臟合成功能受損，處于營養不良狀態下的患者肝臟代謝異常，合成能力進一步下降。白蛋白、前白蛋白、膽堿酯酶等均由肝細胞合成，能在一定程度上反應患者的營養狀態。本研究顯示這3個指標的水平在營養不良患者中顯著降低。然而它們的價值受限于肝儲備功能、水鈉潴留的影響，因此不宜獨立作為肝硬化患者的營養評估指標[23]。

GLIM共識中認為評估住院患者營養狀況的第一步是進行營養風險篩查，并推薦使用NRS2002。然而NRS2002和RFH-NPT哪種更適用于肝硬化患者仍需驗證。Traub等[24]發現NRS2002和RFH-NPT在肝硬化患者營養風險篩查中的一致性較差。Wu等[25]研究發現RFH-NPT與NRS2002都具有較高的敏感度和特異度，但只有RFH-NPT是患者病死率的獨立預測因子。本研究顯示RFH-NPT對肝硬化患者營養風險的檢出率高于NRS2002，且RFH-NPT在肝功能分級較輕(Child-Pugh A、B級)的患者中表現遠優于NRS2002。這可能是因為當患者飲食變化不大時，NRS2002主要靠BMI和體質量變化進行評估，但是因腹水或下肢水腫等并發癥的出現使得這兩項評估受到影響。而RFH-NPT直接將液體潴留作為評估的關鍵因素，從而一定程度上規避了這一影響。本研究顯示RFH-NPT的敏感度和NPV遠高于NRS2002。對于早期篩查工具而言，應能夠快速準確的識別營養不良患者，因此應具備高敏感度的特點，而NRS2002的敏感度較低。此外，與NRS2002相比，RFH-NPT與GLIM標準的診斷符合度更好，且具有更好的預測能力(AUC更大)。

SGA在晚期慢性肝病患者中具有一般到良好的復測性，且與肝移植患者的臨床結局和預后相關[11]。Theilla等[8]分別用GLIM標準和SGA對ICU患者進行營養評估，發現兩者具有較高的相關性(P<0.001)。Allard等[26]在住院患者中比較GLIM標準和SGA，發現GLIM標準具有很高的特異度，但敏感度較低。本研究顯示在肝硬化患者的營養評估中，SGA與GLIM標準的相關性較好(P<0.001)，且AUC為0.827。SGA評判指標中的腹水、消化道癥狀、體力狀態等均為肝硬化患者的常見臨床特征，與營養不良的發生密切相關。本研究發現GLIM標準對營養不良的檢出率高于SGA，在GLIM標準下，SGA表現出良好的特異度和一般的敏感度。這可能是因為SGA在評估時主要依賴評估者對臨床特征的主觀判斷，而缺乏客觀指標的測量。研究[27]表明在肝硬化患者中，SGA與CT評估下的肌肉減少癥僅存在較弱的相關性(P<0.001)。因此SGA在評估肝硬化患者時，往往會忽略掉一部分肌肉量減少的營養不良患者。

此外，本研究對患者營養狀況和短期預后的關系進行了分析。結果顯示在GLIM標準、SGA和RFH-NPT的評估下，具有營養風險或營養不良的患者住院時間更長，3個月內病死率更高，且3個月內再次入院的風險更高。提示營養不良與肝硬化患者的短期臨床結局密切相關。然而，在使用NRS2002進行營養風險評估時，除病死率存在差異外，兩組患者的住院時間和再入院率并無明顯差異。說明NRS2002對肝硬化患者短期預后的判斷不佳。

綜上所述，本研究表明與NRS2002相比，RFH-NPT對肝硬化患者具有更高的敏感度，預測價值更高，因此更適用于肝硬化患者的營養風險篩查。此外，本研究表明SGA和GLIM標準在肝硬化患者營養診斷中具有較好的一致性。本研究還觀察到RFH-NPT、SGA、GLIM標準與肝硬化患者短期預后的相關性。因此在臨床工作中，有必要在早期使用經過驗證的工具對肝硬化患者進行營養風險篩查，對存在營養風險的患者進行營養評估并給予適當的營養干預，以期獲得更好的臨床結局。本研究的局限性在于樣本量較小，且為單中心，此外在GLIM的表現型標準中，肌肉減少的“金標準”仍待驗證。未來需要進一步研究評估肌肉減少的方法，從而提高GLIM標準的準確性，為肝硬化患者的營養評估提供臨床依據。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、 受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：吳英珂負責研究實施，資料分析，撰寫論文；李滿、張亦超對課題設計有關鍵貢獻；蘇洋參與資料收集及分析；王衛星、陳辰負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。