基于文本知識庫的肝損傷藥物不良反應大數據智能識別研究

葛斐林， 郭玉明， 牛 明， 趙 旭， 柏兆方， 王伽伯， 肖小河

1 中國人民解放軍總醫院第五醫學中心 肝病醫學部研究所/全軍中醫藥研究所， 北京 100039；2 北京中醫藥大學 中藥學院， 北京 100029

近年來，國務院先后發布了《“健康中國2030”規劃綱要》及《“十三五”國家藥品安全規劃》等醫藥衛生相關文件，藥物安全性已經越來越成為國家層面關注的重點[1-2]。隨著藥物不良反應(adverse drug reactions,ADR)的報道逐年增多以及公眾健康意識的提高，藥物的安全性問題也越來越受到公眾廣泛關注[3-5]。

由于ADR事件發生率較低, 有限的病例數據難以為藥物安全性評價提供更多的證據。醫療大數據時代的到來，為藥物警戒與風險防控帶來了極大的發展機遇[6-7]。然而，目前藥物警戒領域對于ADR大數據的處理還處于探索階段。以ADR自發上報數據為例，數以百萬計的數據信息一方面提供了極為豐富的風險信號；另一方面，由于數據本身規范性、完整性較差，給數據識別與評價造成了障礙。可見，ADR大數據的信息資源尤為重要，而數據信息的高效識別和精準分析則是安全性評價的關鍵。肝損傷相關ADR為臨床常見的藥物不良反應之一, 嚴重者可致急性肝衰竭甚至死亡，其已成為藥物研發失敗、增加警示和撤市的重要原因, 受到醫藥界、制藥業、管理部門及公眾的高度重視[3,7]。因此，本研究以肝損傷相關ADR為例，嘗試從藥品不良反應監測系統(ADR-SRS)數據庫入手，在人工臨床再評價基礎上建立肝損傷相關ADR風險識別規則，實現基于肝損傷相關ADR文本知識庫的大數據智能識別評價，以期為ADR大數據的智能識別提供方法參考，促進藥品安全性評價與防控的積極推進。

1 材料與方法

1.1 數據來源 本研究采用的文本數據來自2012年1月1日—2016年12月31日，ADR-SRS中標記為“藥物性肝損傷”“藥源性肝損傷”“肝功能異常”“肝細胞損害”“肝損害”“肝炎”“肝酶升高”“肝衰竭”“肝毒性作用”“肝功能損害”“黃疸”“肝硬化”“肝區不適”“藥物性肝病”等肝損傷相關的ADR數據。

1.2 文本數據的清洗與歸一化處理 通過剔除重復上報數據及其他無關數據后，共得到肝臟相關ADR數據55 388例。抽取ADR名稱、臨床癥狀、臨床指標、藥物信息等關鍵字段，將關鍵字段的“非標準表述”映射到“標準表述”，提出關鍵字段的語義層級劃分，根據《藥物性肝損傷診治指南》[3]以及《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》[8]，為ADR名稱、臨床癥狀、臨床指標、藥物信息進行包含同義、對義的語義層級構建，建立同義、對義詞庫。

1.3 數據析取與人工再評價 隨機抽取5%共計4152份肝損傷相關ADR病例報告，由2名5年資以上的肝病專科臨床醫生分別進行臨床再評價，參考WHO-UMC不良反應因果關系評價標準[9]以及《藥物性肝損傷診治指南》[3]，將肝損傷相關ADR再激發病例定義為“確定病例”，將ADR名稱與肝損傷無關及明顯非損肝藥物的病例定義為“否定病例”，其他病例為“疑似病例”。

1.4 智能識別規則的確定 依據人工再評價結果，分別提取不同分組中ADR風險信號識別的關鍵要素信息，對提取到的ADR名稱、臨床癥狀、臨床指標與肝損傷相關ADR因果評估進行相關性分析，確定方法建立所需要的關鍵指標；通過2倍中位數及ROC曲線分析，進行關鍵指標、評分標準及閾值的確定，確定智能識別基本規則。

1.5 智能識別規則的交叉驗證 本研究中共有3組數據需要進行交叉驗證，即“疑似病例”-“否定病例”，“確定病例”-“疑似病例”，“確定病例”-“否定病例”，以檢驗智能識別規則的識別穩定性。比如“疑似病例”-“否定病例”的十折內部交叉驗證，即分別將“疑似病例”與“否定病例”分成10份，輪流將其中9份作為訓練數據，1份作為測試數據，進行試驗。每次試驗都會得出相應的正確率(或差錯率)，10次結果正確率(或差錯率)的平均值作為對算法精度的估計。

2 結果

2.1 同義、對義語義詞庫的建立 通過對肝損傷相關ADR關鍵字段的規范化處理，將ADR名稱，生化指標，臨床癥狀的同義、對義表述進行歸一化處理。例如不良反應名稱中的“肝功能異常”的同義表述包括肝功異常、肝功能受損、肝功能損害、肝功異常加重、肝功能變化、肝功能失調，對義表述包括轉氨酶升高、轉氨酶異常、肝酶升高、肝酶異常、轉移酶高、轉氨酶升高；生化指標中的“ALT”的同義表述包括GPT、丙氨酸氨基轉移酶、谷丙轉氨酶、谷氨酸-丙酮酸轉氨酶、丙氨酸氨基轉移酶、轉氨酶。

2.2 關鍵字段的熱圖分析 將析取后的關鍵字段進行肝損傷相關ADR的熱圖分析發現，ADR名稱、生化指標、臨床癥狀在“確定病例”“疑似病例”“否定病例”分組中的區分度較好，因此將ADR名稱、生化指標、臨床癥狀確定為肝損傷相關ADR智能識別關鍵要素(圖1～3)。

圖1 “確定病例”“疑似病例”“否定病例”的ADR名稱熱圖分析

2.3 關鍵指標的確定及打分標準 通過2倍中位數確定關鍵指標并評分，即ADR名稱、臨床癥狀、生化指標中大于2倍中位數的數據，K=K疑似+K確定，3項數據具備2項指標的病例計3分，只有1項指標計2分，無指標計1分，即K疑似∩K確定=3分、K-K疑似∩K確定=2分、其他=1分。

通過打分，臨床癥狀中，納差、發熱、皮膚瘙癢等為3分；肝掌、肝區不適為2分；上腹部脹痛、尿黃、柏油樣便等為1分。生化指標中，AST、ALT、GGT等為3分；AKP、PTs為2分；ChE、PTA、Alb等為1分。ADR名稱中，肝功能異常、肝細胞損害為3分；肝酶升高、轉氨酶升高為2分；肝損害、肝損傷、肝炎等為1分。

圖2 “確定病例”“疑似病例”“否定病例”的生化指標熱圖分析

圖3 “確定病例”“疑似病例”“否定病例”的臨床癥狀熱圖分析

依據上述關鍵指標打分標準，確定肝損傷相關ADR評價識別公式為：總分(M)=癥狀分數+指標分數+不良反應名稱分數。M≤5分：否定肝損傷，5分

2.4 評分閾值的確定 通過ROC曲線對肝損傷相關ADR的評價打分進行閾值分析，發現“否定病例”與“疑似病例”“確定病例”在M=5分區分度最好(AUC=0.97)，敏感度為99.57%，特異度為84.61%，“確定病例”與“疑似病例”“否定病例”在M=12分區分度最好(AUC=0.938)，敏感度為87.93%，特異度為85.98%(圖4、5)。

圖4 “否定病例”與“疑似病例”“確定病例”肝損傷相關ADR診斷的ROC曲線

2.5 智能識別規則評分的分布及交叉驗證結果 采用內部交叉驗證的方法對智能識別規則評分效能進行評價，結果顯示：“疑似病例”-“否定病例”的交叉驗證結果為(R2X，R2Y，Q2)=(1，0.239,0.239)，“確定病例”-“疑似病例”的交叉驗證結果為(R2X，R2Y，Q2)=(1，0.054，0.054)，“確定病例”-“否定病例”的交叉驗證結果為(R2X，R2Y，Q2)=(1，0.334，0.334)。通過3組病例智能識別規則評分分布 (圖6)，“確定病例”與“否定病例”，“疑似病例”與“否定病例”的區分較好，“肯定病例”“疑似病例”與三者的區分性較差。

圖5 “確定病例”與“否定病例”“疑似病例”肝損傷相關ADR診斷的ROC曲線

圖6 基于智能識別規則的“肯定病例”“疑似病例”“否定病例”的評分分布

3 討論

本研究通過對肝損傷相關ADR大數據的規范化處理、相關性分析、關鍵指標的確定及打分標準、評分閾值的確定，建立了一種基于文本知識庫的肝損傷相關ADR大數據智能識別新方法。交叉驗證結果顯示“疑似病例”-“否定病例”，“確定病例”-“否定病例”的區分效果較好，“確定病例”-“疑似病例”的區分效果較差。表明該方法識對于肝損傷相關ADR的“是”與“否”區別度較好，結果穩定可靠，具有實際運用的價值，可應用于肝損傷相關ADR大數據風險信號篩選與識別研究。

本研究以“文本數據的收集→文本數據的清洗與歸一化處理→指標的相關性分析→關鍵指標的確定→關鍵指標的打分標準→評分閾值的確定→評分方法的交叉驗證”為基本研究思路，是基于ADR大數據探索建立的肝損傷相關ADR識別新方法。從未經規范化處理的大量ADR數據中高效篩選出肝損傷相關ADR數據，為肝損傷相關ADR風險信號挖掘及相關藥物安全性評價提供了可靠的數據源。該方法的建立不僅很大程度上節省了識別評價大樣本ADR初篩的人力和時間，而且可以提高大樣本識別的準確度。

目前藥物警戒領域對于ADR大數據的處理仍處于探索階段，相關研究較少，還沒有形成一個相對完整的規范化流程。比如，有相關研究運用聚類分析、神經網絡等方法對ADR大數據進行了智能識別評價，為ADR大數據的高效識別和精準分析提供了可參考方案[10-13]。然而其仍存在缺乏與人工臨床再評價結合、數據規范化處理等問題，有一定局限性。而本研究在數據規范化處理的基礎上，以人工臨床再評價與智能識別相結合，嘗試構建了一個ADR大數據智能識別的方法以及可參考的規范化流程。

本研究也存在局限性，由于ADR部分數據缺失，在使用該方法智能識別的過程中可能存在偏倚，有待增加大樣本外部驗證，進而完善該方法。同時，創建結構化、規范化醫療大數據平臺，實現數據整合與共享將為ADR風險防控與藥物警戒帶來更有力的契機。基于目前醫療大數據存在的問題，研究團隊前期已經創建了多源數據融合與共享共創于一體的藥源性肝損傷主動監測與評價大數據平臺[14]，以期為實現全民共享共治的藥物安全性評價與風險防控提供有力的數據平臺和研究模式。結合本研究嘗試建立的醫療大數據智能識別方法，從而為醫療大數據的進一步評價及處理提供便利，以期將醫療大數據的挑戰轉化為機遇，從而為醫療衛生的大健康做出更大的貢獻。

利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明:葛斐林負責分析數據，撰寫文章；牛明、趙旭、柏兆方負責整理數據；肖小河負責論文的修改；郭玉明、王伽伯負責擬定論文思路，指導撰寫文章并最后定稿。