伴肺動脈高壓的系統性紅斑狼瘡患者肝損傷1例報告

李彥霖， 王一川， 吳劍華， 賈 佩， 汪 瑤， 樊萬虎， 劉正穩(wěn)，羅 靜， 張松林， 劉小靜

1 西安交通大學第一附屬醫(yī)院 a.腫瘤內科， b.感染科，c.風濕免疫科，d.結構性心臟病科， 西安 710061；2 西安交通大學醫(yī)學部， 西安 710061； 3 蒲城縣醫(yī)院 感染科， 陜西 渭南 715500

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosu, SLE)是一種涉及全身各系統的常見自身免疫性疾病，其累及肺血管可導致肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)[1]。SLE引起的狼瘡性肝炎、SLE伴發(fā)的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、PAH導致的肝淤血、降肺動脈壓藥波生坦都可能會是伴PAH的SLE患者肝損傷的原因，因此在該類患者中肝損傷的診治非常具有挑戰(zhàn)性。

1 病例資料

患者女性，35歲，因“反復皮膚黃染1年，加重1個月”于2020年4月27日入西安交通大學第一附屬醫(yī)院治療。2年前因“反復暈厥”行右心導管檢查術+肺動脈造影示(圖1)：肺動脈平均壓80 mmHg、肺動脈楔壓12 mmHg、肺動脈阻力23.8 WU，肺動脈擴張，未見明顯充盈缺損或畸形，遠端肺血管迂曲擴張。ANA(+)，其余自身抗體檢測均陰性，故診斷為“特發(fā)性PAH(重度)”，后長期口服波生坦等藥物，1年前患者出現皮膚黃染，尿黃、眼黃，乏力、惡心，無腹痛腹脹、皮膚瘙癢、醬油色尿、白陶土樣便。10個月前上述癥狀加重，患者肝功能明顯異常：ALT 659 U/L，AST 819 U/L，TBil 304.4 μmol/L，DBil 259.2 μmol/L；Roussel Uclaf因果關系評估法評分為10分，考慮為“藥物性肝損傷”。因患者ANA、抗dsDNA抗體陽性，自身免疫性疾病不能排除，建議行肝穿刺明確病因，患者拒絕。給予保肝、退黃等對癥治療及5 mg地塞米松治療后癥狀好轉出院，停波生坦，口服“安立生坦片”降肺動脈壓并保肝治療。1個月前再次出現上述癥狀。患者既往無病毒性肝炎、先天性心臟病史，家族中無結締組織病史。入院查體：肝病面容，全身皮膚鞏膜重度黃染，肺動脈瓣第二心音亢進，三尖瓣聽診區(qū)可聞及舒張期雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝、脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，其余胸腹部及全身其他部位查體均未見異常。實驗室檢查：ALT 105 U/L，AST 436 U/L，ALP 220 U/L，GGT 195 U/L，TBil 417.6 μmol/L，DBil 359.0 μmol/L，Alb 31.4 g/L，Glb 54.4 g/L；凝血：PTA 44%；自身抗體檢測：抗dsDNA抗體(+)，抗SSA抗體(+)，抗Ro-52抗體(+)，ANA滴度(1∶640)(+)；免疫學檢測：IgG 28.4 g/L，C3 0.7 g/L，C4 0.08 g/L； N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)：60.54 pg/mL；肝炎病毒、巨細胞病毒、EB病毒陰性。超聲心動圖：PAH(輕度)、左室舒緩功能降低；胸部CT平掃：兩肺間質性改變，肺動脈增寬。肝臟B超：肝臟未見明顯異常，膽管壁增厚、毛糙、水腫。

綜合上述病情，考慮結締組織病引起的肝損傷可能性大。因患者肝損傷重，入院時PAH為輕度，暫停安立生坦，給予保肝、退黃、5 mg地塞米松及血漿置換等綜合治療1周余后，患者黃疸明顯減輕，肝功能好轉。但患者隨后突發(fā)暈厥3次，伴四肢抽搐、小便失禁、嘔吐，血壓過低，心動過緩，超聲心動圖估測肺動脈收縮壓最高達160 mmHg，NT-proBNP最高達16 115 pg/mL，排除肺栓塞和腦血管疾病后考慮為PAH危象，給予曲前列尼爾降肺動脈壓并強心、利尿治療后癥狀緩解。患者住院期間血小板進行性下降，最低達9×109/L，血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa自身抗體、GPⅠb/Ⅶ自身抗體(+)，考慮自身免疫性血小板減少癥，靜脈滴注甲強龍80 mg/d后血小板迅速回升。期間請多學科會診，結合患者以PAH起病，后反復出現黃疸，動態(tài)監(jiān)測免疫指標明顯異常，根據《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》[2]，診斷為SLE。明確診斷后給予強的松控制SLE、曲前列尼爾降肺動脈壓及對癥治療后患者病情穩(wěn)定出院。出院時囑患者定期于風濕免疫科就診，但患者由于自身原因未就診，2個月后電話隨訪患者死亡，依家屬描述推測因自行停用曲前列尼爾造成PAH導致心功能衰竭而死亡。

注：a，右肺動脈主干擴張(箭頭)，肺動脈段突出(三角)；b，遠端肺血管迂曲擴張(箭頭)。

2 討論

PAH是肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血流動力學異常狀態(tài)，常表現為呼吸困難、乏力、暈厥、胸痛、咯血等，作為一種嚴重的進行性血管病變，其可導致右心功能衰竭甚至死亡[3]。波生坦屬于非選擇性內皮素受體拮抗劑，是治療PAH的常用藥物。雖然安全性良好，但波生坦引起的肝功能異常近些年也時有報道[4]。藥物性肝損傷多發(fā)生在服用波生坦3個月內，常僅表現為轉氨酶、膽紅素的升高，只有約50%的患者有非特異性的臨床癥狀，如皮膚鞏膜黃染、食欲不振、惡心、乏力、嘔吐等[4]。安立生坦作為一種新的選擇性內皮素受體拮抗劑，肝臟不良反應較波生坦少見，由安立生坦引起的嚴重肝損傷目前未見報道[5]。本例患者雖有服用肝損傷藥物史，但在停用該藥物1年后，肝功能異常仍在進展，黃疸復發(fā)且較前嚴重，本次可暫排除波生坦所致的肝損傷。

2015年歐洲心臟學會和歐洲呼吸學會將PAH分為特發(fā)性、遺傳性、藥物和毒物所致的PAH及疾病相關的PAH，其中結締組織疾病是疾病相關PAH的常見原發(fā)病[6-7]。但在SLE患者中PAH的發(fā)病率并不高，約為2%，以PAH為首發(fā)癥狀的SLE患者則更罕見[7-8]。合并PAH的SLE患者預后較差，5年生存率僅為70%～80%[7,9]。本例患者被診斷為PAH時自身抗體譜無特異性，缺乏SLE相關臨床表現，考慮特發(fā)性PAH。18個月后檢測抗dsDNA抗體陽性，2年后出現抗血小板抗體陽性，結合其ANA滴度(1∶640)(+)、既往心包積液及血清補體水平降低，依據《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》[2]和2019年歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕病學會SLE分類標準[10]，排除其他疾病，最終診斷為SLE。

在SLE患者中，19.4%～60%的患者會在疾病的某一時期出現肝損傷，主要是藥物性肝損傷和狼瘡性肝炎，但較嚴重的肝損傷多由AIH引起[11-12]。盡管狼瘡性肝炎和AIH都是由于自身免疫失調引起的，但它們是兩種不同的疾病。狼瘡性肝炎是SLE累及肝臟而產生的疾病，在SLE患者中發(fā)生率為3%～8%，其臨床特征為輕度的肝酶升高，常伴有其他系統損傷[13]。而AIH是一種病因不明的以肝細胞壞死和炎癥反應為特征的慢性肝炎，以消化系統臨床表現為主，往往病情更為嚴重[14-16]。在SLE中，區(qū)分狼瘡性肝炎和AIH是非常重要的，因為這兩種疾病的治療策略和預后均有差異[11]。狼瘡性肝炎與AIH的鑒別較為困難，在SLE患者中AIH的發(fā)病率顯著提高，而AIH合并狼瘡性肝炎的情況讓診斷更加具有挑戰(zhàn)性[15]。由于臨床表現和實驗室檢查的相似性，僅憑血清學檢查鑒別狼瘡性肝炎和AIH較為困難，肝穿刺活檢是區(qū)分SLE患者AIH與非特異性狼瘡肝侵犯的關鍵檢查[17-19]。肝組織中界面炎、淋巴漿細胞浸潤和玫瑰花環(huán)形成是AIH組織學特征表現，而狼瘡性肝炎中可觀察到肝細胞腫脹或脂肪變性等非特異性表現，罕見壞死和淋巴細胞浸潤[17-19]。依據AIH綜合診斷積分系統，患者治療前為10分，治療后為15分，評估為AIH可能。但由于凝血功能異常及患者意愿問題，該患者未行肝活檢，無法對肝損傷原因作出準確判斷。根據一元論診斷原則考慮狼瘡性肝炎，但AIH不能排除，給予類固醇激素聯合保肝治療后肝功能明顯好轉。

入院時，該患者SLE緩解而PAH未達治療目標，是成人SLE相關PAH治療中較為困難的情況，目前國內專家共識[20]推薦在SLE維持緩解治療基礎上加強PAH靶向治療。在未完全控制的PAH基礎上，如右心室收縮功能失代償、左心室前負荷急劇下降，可導致心輸出量和冠狀動脈灌注減少而引起臨床危象狀態(tài)，對患者生命造成嚴重威脅[6，21]。由于專科治療的局限性，患者住院期間未對其PAH采取積極的監(jiān)測和干預措施，致患者住院期間出現PAH危象，這是本次診療的不足之處。該患者自發(fā)病以來陸續(xù)出現血管、心臟、肺、肝臟、血液等多個器官損傷，多次出現危及生命的情況，病情急重且復雜。針對該類患者的肝損傷治療，肝病相關科室應聯合風濕免疫科、心血管科盡早開展多學科合作診療，并在患者的診治過程中反復介入、多次評估，以及早控制病情，降低疾病進展風險。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李彥霖、王一川、吳劍華負責課題設計，資料分析，撰寫論文；賈佩、汪瑤參與收集數據，修改論文；樊萬虎、劉正穩(wěn)、羅靜、張松林、劉小靜負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。