基于長期CT隨訪的肺純磨玻璃結節演變規律及其危險因素

汪瓊，伍建林

近年來臨床患者肺純磨玻璃結節(pure ground glass nodule，pGGN)的檢出率日益增高，尤其是在與非吸煙相關性肺癌患病率較高的亞洲人群中更加凸顯[1]。pGGN的定義是肺窗上呈云霧狀密度增高模糊影，其內的血管和支氣管影可通過肉眼辨識且CT圖像縱隔窗上不能顯示實性成分。實際上，pGGN并不具有特異性，它可以是多種不同疾病的共同CT表現，既可能是肺腺癌，也可能是炎性病變或其他良性病變。偶然發現的、短期內變化的pGGN多可以通過連續性胸部CT隨訪得以明確診斷；但持續性存在(定義為持續存在3個月以上[2])的pGGN中即使其生長模式呈惰性，已有多項研究[3-5]表明這種持續性存在的、惰性緩慢增長的pGGN較實性結節具有較高的惡性可能(如癌前病變或早期肺腺癌等)。基于腫瘤細胞增殖、侵襲以及纖維細胞的異常增生等特性，通過長期隨訪顯示pGGN發展變化主要呈現以下4種演變規律：病灶增大、密度增高、新發實性成分以及較多見的穩定不變。

目前尚不明確哪些持續性存在的pGGN應何時采取手術治療最為科學、合理，對于長期穩定性的pGGN且無明確手術指征的患者具體應隨訪、監測多少年？目前對pGGN的科學化、規范性、有效性臨床管理策略尚存爭議，這也是臨床亟待解決的實際問題。本文歸納與總結近年來國內外相關文獻及指南，針對肺pGGN的自然生長規律、隨訪時間的選擇及可能引起結節增長的獨立危險因素等進行系統總結與綜述，旨在為臨床制定pGGN的隨訪策略及治療方案提供可靠的理論依據。

pGGN隨訪時間與演變規律

Fleischner學會2017年指南[6]建議對pGGN<6 mm者無需隨訪，若為疑似惡性結節，可在第2年和第4年復查CT；≥6 mm者建議在6～12個月內復查CT，確認其是否持續存在，因為臨床及多項研究表明大量偶然發現的pGGN可在隨訪過程中吸收甚至縮小；若為持續性存在的pGGN可在以后每2～5年復查CT，但對于5年后應間隔多長時間再進行隨訪并沒有給出明確的建議。

1.pGGN隨訪時間

多項研究結果[7-9]已表明肺pGGN出現增長的體積倍增時間(volume doubling time，VDT)，即體積增大1倍所需要的時間為628～1832 d。其中Qi等[10]研究中增長pGGN的VDT為1448(339～8640) d，約有11.5%(6/52)的pGGN在隨訪5年后仍出現增長，因此5年的隨訪時間對部分pGGN患者來說可能是不足的，應引起臨床上足夠的重視。

在臨床實踐中，臨床和放射科醫生經常會遇到隨訪5年期間仍保持穩定的pGGN，但目前尚不清楚5年的穩定性能否足以判斷該結節為良性，是否可以中止后續隨訪而無需擔心肺癌的漏診和患者預后的惡化。近年來，Lee等[11]、Ryutaro等[12]及Shi等[13]分別對穩定5年以上且后續至少隨訪10年、穩定5年以上、穩定3年以上的pGGN患者進行研究，發現分別有11.7%(19/162)、10.3%(45/439)及15.8% (16/101)的pGGN出現增長，結節發生增長的隨訪中位數分別為136(120～179)月、6(2.4～9.1)年及52(32～69)月；而Cho等[14]研究中穩定3年以上且至少隨訪5年的pGGN中，僅2.5%(11/438)出現增長，這可能與該研究中結節初始直徑的中位數為5 mm且<5 mm結節比例較高(達34.2%)有關。以上多項研究(表1)顯示pGGN在最初穩定3年后仍會出現增長的可能，故筆者認為對pGGN的隨訪應該延長至5～10年。

表1 穩定多年GGN的后續變化及影響因素

2.pGGN隨訪演變規律

在pGGN中有部分病灶遵循從浸潤前病變到浸潤性病變逐步進展的自然規律，其CT特征表現為隨訪間隔內結節大小增大、密度增高以及實性成分的發展。Takashima等[15]回顧分析了73例病理診斷為不典型腺瘤樣增生和原位腺癌的CT圖像，發現有56%的病灶最初表現為pGGN，其中75%的病變在后續隨訪(平均隨訪時間為450±230 d)中大小增加，有17%內部出現實性成分且其中23%后續表現為實性成分的增加。還有國外學者回顧性研究[16]發現，GGN體積倍增時間與結節的惡性變有關，但依據其病理組織學亞型不同而異；例如Song等[7]研究顯示，從原位腺癌、微浸潤性腺癌到浸潤性腺癌的體積倍增時間的中位數分別為1240.3(376.4～3413.0) d、1328.3(757.8～1461.6) d 和941.5(827.5～1210.2) d，從而證明浸潤性腺癌體積倍增時間明顯短于前兩者。

盡管pGGN具有長期穩定和惰性生長的演變規律，但上述研究也表明即使長達5年穩定期的GGN仍具有10年以上增長的潛在趨勢。總而言之，當前證據支持pGGN可能需要進行10年的長期監測和隨訪。

pGGN增長的獨立危險因素

1.CT定量影響因素

在諸多肺pGGN的CT特征定量分析研究中，結節的直徑或大小是評價其是否增長的一個重要影響因素。目前研究多以肺pGGN前后測量的最大直徑或平均直徑發生增長(至少≥2 mm)來評估其是否較基線CT出現增長，吳林玉等[17]研究顯示計算機輔助軟件自動測量結節直徑在臨床實踐中較人工手動測量具有較好的測量準確性和可重復性。直徑較大的pGGN在隨訪前3年內通常可觀察到結節的增長，例如有研究[14]發現直徑<8 mm是pGGN在3年隨訪期內保持穩定的最佳截斷值(cut-off值)，而國內尹柯等[18]研究顯示其最佳cut-off值為8.5 mm。另有多項研究[10,13,19]均顯示初始平均直徑≥10 mm與pGGN增長具有顯著相關性，且直徑≥10 mm的pGGN病理結果通常為浸潤性腺癌[20]，因此在基線CT上發現直徑≥10 mm的pGGN在未來CT隨訪中出現增長的可能性更大。

Tamura等[21]和Eguchi等[22]研究結果均顯示m-CTA截斷值(約-670 HU)獲得了預測pGGN生長的最大敏感度與特異度。但另兩項研究[13,23]未顯示m-CTA與結節增長具有相關性，而發現其他與密度相關的CT特征即97.5% CTA、2.5%～97.5% CTA的斜率以及CTA標準差可能是對結節變化預測的有效因素。而在Shi等[13]多因素分析中發現只有3D最大直徑和CTA標準差是預測結節增長的獨立危險因素(P=0.001)，其cut-off值分別為10.2 mm和50 HU(AUC值分別為0.896和0.813)。上述多項研究表明在CT定量分析中結節直徑及CT值的預測效能較為穩定，在臨床工作中具有一定的可操作性及可重復性。

2.CT非定量影響因素

2020年Qi等[10]最新研究中分析了更加全面的影響因素，在非定量的形態學特征中，僅發現結節的分葉征是預測其增長的獨立影響因素。而國內學者尹柯等[18]研究還發現結節呈不規則形、空泡征及血管穿行征均為獨立危險因素。國外Huang等[1]、Takahashi等[24]分別認為空泡征及出現新的實性成分、分葉征及空泡征是預測結節生長的獨立危險因素。即當pGGN形態不規則、具有分葉征、空泡征或血管穿行征等征象時，應優化監測隨訪。

3.臨床影響因素

而在臨床特征中，有學者[20]研究顯示肺癌病史系唯一與結節生長密切相關的影響因素，但Huang等[1]發現肺癌以外的癌癥病史是預測pGGN增長的潛在危險因素。國外學者Kobayashi等[25]、Eguchi等[22]觀察發現只有吸煙史可以預測生長，但Shi等[13]結果卻顯示吸煙史不能預測pGGN生長。出現上述研究結果不同的可能原因是各項研究納入的樣本量以及不同機構患者間的差異，總之癌癥病史及吸煙史是影響pGGN增長的高危因素，未來需要更大樣本量的、多中心的研究來進行驗證。

CT新技術在GGN隨訪中的應用

1.影像組學

影像組學(radiomics)是提取基于算法的計算機化特征以量化醫學圖像中的病變表型特征[26]，可以無創地檢測腫瘤內的異質性(即腫瘤內像素值的分布)，而腫瘤的異質性指標恰可反映GGN的生物學行為與侵襲性。例如Sun等[27]研究顯示只有均勻性(uniformity)是預測pGGN增長的獨立危險因素(P=0.026)，表現為增長組的均勻性明顯低于穩定組，其與體積倍增時間之間也具有良好的正相關性。此外，Bak等[23]及Shi等[13]分別通過2.5%～97.5% CTA的斜率、CTA的標準差反映了pGGN病灶內的異質性。國外Subba等[28]研究結果顯示良性GGN的組學參數隨時間推移保持穩定，而惡性GGN的組學參數在基線和隨訪CT期間可發生顯著變化。國內王波濤等[29]研究顯示當GGN在隨訪中形態學發生改變的同時紋理特征波動變化也較大，尤其當能量值減少、熵值增加時，應給予相應的干預措施。采用影像組學與常規CT病變形態學觀察相結合的方法對GGN進行隨訪，可以為隨訪中發生變化的GGN提供量化依據[30]；因此，影像組學有關參數的變化或可有助于指導或縮短CT隨訪的間隔時間，并有望在常規影像上未體現出來階段及早診斷和識別肺腺癌。

2.人工智能

近年來，人工智能(artificial intelligence，AI)在肺GGN檢測及評估中的應用發展迅速，已有多項基于AI輔助系統的研究[7,10,31]證明三維體積測量能夠反映GGN真實的增長速率，并在臨床實踐中具有可重復性。例如Song等[7]及Qi等[10]學者分別采用In-house軟件和Dr.Wise系統來測量肺結節體積，較二維直徑參數來說，該三維的體積參數更能反映pGGN的真正增長率，也具有更高的準確性和敏感度。此外，AI還可自動匹配同一患者基線及后續隨訪CT的圖像，快速識別肺結節并比較其大小變化，客觀評估結節的生長情況[32]。隨著深度學習人工智能的發展，CT影像組學與之聯合將在GGN未來的隨訪應用中發揮重要的作用。

小結與展望

綜上所述，大量研究表明持續存在的肺pGGN病理上常為早期肺腺癌或其癌前病變，與實性結節相比其生物學行為呈惰性，故長期積極監測是減少過度治療的安全策略。但其中一部分病變可發生增長并逐步發展為浸潤性腺癌，因此醫師必須熟悉pGGN的隨訪管理及治療策略，同時也應能夠識別出那些需要更積極管理的浸潤性腺癌的典型臨床及影像學特征。未來需要通過多中心、大樣本量的前瞻性研究并結合CT新技術來探索其深在的規律，從而建立有效的模型來評估與預測pGGN最佳“手術時間窗”。