血清巨噬細胞遷移抑制因子在子宮內膜異位癥診斷中的意義

華 平

重慶市北碚區婦幼保健計劃生育服務中心，重慶 400700

子宮內膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，在育齡期女性中發病率達10%～15%，在絕經后和月經初潮前很少被發現[1]。子宮內膜異位癥是一種良性的慢性婦科疾病，目前認為其主要原因是宮腔外子宮內膜腺體和間質的異常侵襲和存活。研究表明子宮內膜異位癥與卵巢癌的發病有明確的正相關性[2]。臨床上可分為3種病變類型:腹膜淺表病變、子宮內膜瘤或卵巢子宮內膜異位囊腫及深浸潤性病變。由于該疾病臨床表現多樣，常常延誤診斷和治療。目前腹腔鏡被認為是診斷子宮內膜異位癥的金標準，然而由于其操作的創傷性，難以用于更大范圍的篩查。國內外有學者對子宮內膜異位癥的血液生物標志物進行了研究，包括激素、細胞黏附分子、炎癥標志物、生長因子等[3]，仍未發現有一種生物標志物具有足夠的診斷準確性能用于臨床實踐[4]。

巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)是一種有效的人內皮細胞有絲分裂因子，可以由子宮內膜細胞分泌，直接或間接促進血管生成，刺激細胞增殖[5]。前期有研究發現，MIF在子宮內膜異位癥患者血清中的水平明顯高于健康育齡婦女[6]，具有作為子宮內膜異位癥血液生物標志物的潛在價值。本研究旨在評估血清MIF在診斷不孕癥女性子宮內膜異位癥中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月至2020年12月來本院就診的有婦科慢性盆腔疼痛或不孕癥的育齡婦女(18～50周歲)作為篩選對象。根據以下入選標準與排除標準選擇合適的研究對象。

入選標準：(1)過去3個月內沒有接受激素治療或手術治療；(2)適合行腹腔鏡檢查，無明顯禁忌證。排除標準：患有自身免疫性疾病、退行性或腫瘤性疾病(如慢性/潰瘍性結腸炎、糖尿病、風濕性關節炎、多發性硬化癥、哮喘、懷疑惡性腫瘤)，有出血傾向或活動性感染或腹腔鏡檢查禁忌證。

經過篩選，共有270例患者符合選擇標準。根據患者腹腔鏡及組織病理學診斷分為兩組：研究組包括121例經超聲檢查提示子宮內膜異位癥，并經腹腔鏡和組織病理學檢查證實的患者；對照組為其他原因不孕或盆腔疼痛患者149例。研究組：患者平均年齡(31.2±4.2)歲；分娩次數：0次58例，≥1次63例。 對照組：患者平均年齡(30.3±4.5)歲；分娩次數：0次65例，≥1次84例；包括42例多囊卵巢綜合征，23例盆腔炎，16例單純性卵巢囊腫，37例盆腔粘連，19例無明顯病變者以及12例其他疾病(包括子宮異常、輸卵管旁囊腫、輸卵管積水等)。多囊卵巢綜合征患者具有少排卵或無排卵、多毛等高雄激素表現，以及超聲檢查提示卵巢直徑2～9 mm的卵泡大于12個、卵巢體積大于10 mL等特點，符合診斷標準。盆腔炎患者符合陰道分泌物白細胞增多，子宮壓痛、附件壓痛或宮頸舉痛，超聲提示輸卵管管壁增厚、宮腔積液或者腹腔鏡檢查見輸卵管表面充血、水腫或膿性液體滲出等診斷標準。單純性卵巢囊腫、盆腔粘連、輸卵管旁囊腫、輸卵管積水等患者均經超聲或腹腔鏡明確診斷。所有患者均簽署知情同意書，均接受詳細的病史詢問、體格檢查、婦科檢查、實驗室常規術前檢查和術后子宮內膜異位病變活檢標本的組織病理學評估。選取2021年5-6月來本院體檢的50例健康女性作為健康組。健康組平均年齡(30.7±3.6)歲；分娩次數：0次19例，≥1次31例。3組研究對象年齡、分娩次數差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1血液標本采集 所有患者于晨起時、健康組于體檢時采集靜脈血置于促凝管中，以3 500 r/min離心10 min，收集上清液，置于-20 ℃保存備用。

1.2.2MIF抗原水平檢測 采用雙抗體夾心法(ELISA)檢測血清 MIF水平，檢測試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，檢測流程根據試劑盒說明書進行操作。

1.2.3子宮內膜異位癥分期 采用1997年修訂的美國生育學會分類(ASRM)評分系統，根據術中所見的腹膜、卵巢病變的大小及深淺，卵巢、輸卵管粘連的范圍及程度，以及直腸子宮陷凹封閉的程度進行評分，按照分數劃分成不同的時期：Ⅰ期，1～5分，最少的和表淺的植入物；Ⅱ期，6～15分，少量和稍深的植入物；Ⅲ期，16～40分，較多和更深的植入物,或者存在單側或兩側卵巢囊腫或粘連；Ⅳ期，>40分，包括更嚴重的深植入物,單側或雙側卵巢可見大囊腫及許多致密粘連。

2 結 果

2.1研究組患者分期情況 研究組子宮內膜異位癥患者中Ⅰ期45例,Ⅱ期34例,Ⅲ期26例和Ⅳ期16例。

2.2各組間血清MIF水平比較 研究組血清MIF水平為(1.8±0.5)μg/L，明顯高于對照組[(0.9±0.2)μg/L]和健康組[(0.7±0.2)μg/L]，差異均有統計學意義(F=17.775，P<0.001)；對照組和健康組血清MIF水平差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3不同子宮內膜異位癥分期患者血清MIF水平比較 研究組121例子宮內膜異位癥患者中，不同分期患者的血清MIF水平：Ⅰ期為(1.7±0.4)μg/L，Ⅱ期為(1.8±0.3)μg/L，Ⅲ期為(1.9±0.5)μg/L，Ⅳ期為(2.1±0.5)μg/L。方差分析顯示不同分期患者的血清MIF水平差異有統計學意義(F=3.893，P=0.011)，同時圖1中顯示血清MIF水平均值隨疾病分期的增加存在明顯的上升趨勢，Mann-Kendall趨勢檢驗顯示該上升趨勢具有統計學意義(Z=5.970，P<0.001)。

圖1 不同子宮內膜異位癥分期患者血清MIF水平分布

2.4血清MIF 對子宮內膜異位癥的診斷效能 根據最大約登指數原則，ROC曲線(圖2)顯示血清MIF診斷子宮內膜異位癥的截斷值為1.3 μg/L,此時曲線下面積(AUC)、靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為0.954、84.4%、89.2%、86.6%、87.4%。

圖2 血清MIF診斷子宮內膜異位癥的ROC曲線

3 討 論

目前研究表明子宮內膜異位癥是一種以雌激素依賴性慢性炎癥過程為特征的復雜的臨床綜合征，其發病機制尚不清楚，有學者認為可能與逆行月經、誘導理論、子宮內膜干細胞、子宮內膜遷移等因素有關[6]。異位增殖的子宮內膜組織作用于腹膜組織，誘導巨噬細胞聚集，并使其細胞生物活性顯著性增強，大量合成和釋放炎癥因子[7]，其中MIF作為一種重要的促炎因子，在機體免疫應答反應、炎性反應、細胞增殖分化等多種生物學進程中發揮著重要作用[8]。

本研究中研究組和對照組患者的年齡、分娩次數差異無統計學意義(P>0.05)，具有良好的可比性。本研究發現，研究組的血清MIF水平明顯高于對照組(P<0.05)，表明MIF在子宮內膜異位癥中可能發揮重要作用。趙麗娟[9]研究發現，子宮內膜異位癥患者血清MIF水平較對照組顯著升高[(1.98±0.37)μg/Lvs.(0.47±0.15)μg/L，P<0.05],與本研究結論類似。陳薇等[10]研究發現，需要與子宮內膜異位癥相鑒別的多囊卵巢、盆腔炎等疾病患者的血清MIF水平較健康對照組顯著升高，而本研究中多囊卵巢、盆腔炎等疾病患者的血清MIF水平稍高于健康體檢人群，差異無統計學意義[(0.9±0.3)μg/Lvs.(0.7±0.2)μg/L,P>0.05]。有研究認為，血清MIF水平與月經周期存在一定的相關性，在增殖期升高而在分泌期下降[11]，但是，該結論尚未得到廣泛認可[12]。本研究沒有把患者的月經周期考慮在內，在后續研究中需要進一步研究月經周期對患者血清MIF水平的影響。

本研究發現子宮內膜異位癥患者血清MIF水平隨著疾病分期的增加而顯著升高，提示血清MIF與疾病的嚴重程度相關。陳薇等[10]研究發現，Ⅲ～Ⅳ期的子宮內膜異位癥患者血清MIF水平較Ⅰ～Ⅱ期患者升高[(2.64±0.68)μg/Lvs.(1.36±0.42)μg/L,P<0.01]。王軍玲等[13]研究發現，子宮內膜異位癥患者的血清MIF水平隨著疾病分期顯著升高，血清MIF水平在不同分期亞組間差異有統計學意義(P<0.05),與本研究結論類似。上述結果均提示血清MIF水平對子宮內膜樣組織異位侵襲、增殖、生長的嚴重程度具有良好的提示作用[14]。

本研究發現，以1.3 μg/L作為截斷值，對子宮內膜異位癥具有較高的診斷價值，其靈敏度和特異度分別為84.4%、89.2%。國外有研究發現，以血清MIF水平0.85 ng/mL作為截斷值時，具有良好的診斷能力(靈敏度80.6%，特異度83.3%)[12]，與本研究結論相似。而兩項研究所獲得的截斷值存在較明顯差異，可能與人種、試劑來源等方面差異有關。在臨床實踐中，血清MIF水平的檢測會使診斷和隨訪子宮內膜異位癥更容易，可用于有腹腔鏡手術禁忌證患者的輔助診斷。

綜上所述，血清MIF水平在子宮內膜異位癥患者中顯著升高，并隨著疾病分期的增加而明顯升高，對子宮內膜異位癥具有較高的診斷意義，有望成為診斷子宮內膜異位癥的生物標志物。