33例脾邊緣區(qū)淋巴瘤患者的臨床分析*

劉蒼春，張靜宜，高 靜，陳 怡，范 丹，及月茹，郝淼旺，劉 利

空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院血液科，陜西西安 710083

脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)是一類發(fā)病率較低的惰性非霍奇金淋巴瘤，起源于次級淋巴濾泡的邊緣區(qū)記憶B淋巴細(xì)胞[1-2]。患者多起病隱匿，疾病進(jìn)展緩慢，SMZL最顯著的特征為脾大，脾門淋巴結(jié)常受累，常不累及淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織，大多數(shù)SMZL患者存在外周血和骨髓受累[3-4]。SMZL患者通常有淋巴細(xì)胞增多、貧血、血小板減少的表現(xiàn)。SMZL的治療方法主要包括觀察等待、脾臟切除術(shù)、利妥昔單抗單藥治療、免疫聯(lián)合化療、抗病毒治療等。在利妥昔單抗出現(xiàn)之前，脾臟切除術(shù)是治療SMZL的有效方案之一，但脾臟切除術(shù)不適合老年患者或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的合并癥患者[5]。另一方面，利妥昔單抗顯示出高效、低毒性的特點(diǎn)，回顧性研究表明，利妥昔單抗單藥治療SMZL，總反應(yīng)率(ORR)可達(dá)90%，完全緩解(CR)率高達(dá)50%，使其成為SMZL的首選治療方法之一[6]。基于上述原因，本研究對33例SMZL患者予以含利妥昔單抗方案的聯(lián)合化療和(或)脾臟切除術(shù)，現(xiàn)對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討其臨床特征、治療、轉(zhuǎn)歸和影響患者預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2015年5月至2020年5月于本院接受治療的SMZL患者33例納入研究。所有患者的丙型肝炎病毒 (HCV)均為陰性，均接受含利妥昔單抗方案的R-CHOP或R-FC方案化療，部分患者同時(shí)行脾臟切除術(shù)。所有患者中男性18例，女性15例，發(fā)病年齡56(47～83)歲，年齡≥60歲的13例，乳酸脫氫酶(LDH)升高的15例，β2-微球蛋白(β2-MG)升高的16例，15例接受脾臟切除術(shù)，其中6例患者IgM型單克隆免疫球蛋白陽性，4例IgA型單克隆免疫球蛋白陽性，1例患者合并溶血性貧血，1例并發(fā)痔瘡出血并多次行手術(shù)止血失敗，33例患者均存在三系或兩系減少(表1)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整者；(2)HCV陽性的患者。本研究遵循的程序符合2013年修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾基宣言》要求。所有研究對象治療前均簽署知情同意書。

1.2治療方案 (1)33例SMZL患者均接受含利妥昔單抗的化療方案，根據(jù)患者的一般狀況，選擇以下化療方案中的其中一種。 R-CHOP方案：利妥昔單抗375 mg/m2，化療第1天靜脈輸注；環(huán)磷酰胺750 mg/m2，比柔吡星注射液40 mg/m2，長春新堿1.4 mg/m2，化療第2天靜脈輸注；醋酸潑尼松100 mg 第1～5天口服。R-FC方案：利妥昔單抗375 mg/m2，化療第1天靜脈輸注；氟達(dá)拉濱25 mg/m2，環(huán)磷酰胺250 mg/m2，第2～4天靜脈輸注。(2)15例患者接受腹腔鏡下脾臟切除術(shù)，術(shù)后給予上述方案化療。(3)化療同時(shí)積極給予輸血、抗感染等支持治療，同時(shí)予以手術(shù)處理痔瘡出血并發(fā)癥。

表1 患者的一般情況

1.3療效及預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn) 按照世界衛(wèi)生組織療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，包括CR、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。無進(jìn)展生存(PFS)時(shí)間定義為從患者確診至疾病進(jìn)展、死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間。總生存(OS)時(shí)間定義為從患者確診至患者死亡或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間。

1.4觀察指標(biāo) 本研究所有SMZL患者的觀察指標(biāo)包括患者療效(CR、PR、SD、PD率)、預(yù)后(OS、PFS率)及預(yù)后影響因素(年齡、LDH、β2-MG、是否行脾臟切除術(shù))。

1.5隨訪 隨訪方式包括電話隨訪和門診復(fù)查等，隨訪時(shí)間在40(6～79)個(gè)月。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存分析，采用Log-rank檢驗(yàn)對預(yù)后影響因素進(jìn)行單因素分析。本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 33例患者中，16例達(dá)到CR，17例達(dá)到PR，ORR為100.0%；隨訪時(shí)間在40(6～79)個(gè)月，死亡7例，11例出現(xiàn)PD，患者5年P(guān)FS率為47.6%，OS率為71.4%；中位PFS時(shí)間及OS時(shí)間分別為38個(gè)月和45個(gè)月。

2.2預(yù)后因素 單因素分析顯示，患者的年齡、LDH、β2-MB對PFS率和OS率無影響(P>0.05)；而是否行脾臟切除術(shù)影響患者的PFS率，接受脾臟切除術(shù)患者和單純化療患者的5年P(guān)FS率分別為67.1%和38.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2、圖1。

表2 33例SMZL患者預(yù)后影響因素的單因素分析

圖1 脾臟切除術(shù)對SMZL患者PFS率的影響

3 討 論

SMZL患者發(fā)病年齡較大，均伴有脾腫大，屬于惰性淋巴瘤，當(dāng)脾臟過度腫大或合并血細(xì)胞減少時(shí)，會出現(xiàn)臨床癥狀，因此在治療前需要全面評估治療指征。總體而言,如果患者不存在腫瘤相關(guān)癥狀及進(jìn)行性的血細(xì)胞減少,可以暫時(shí)觀察，定期隨訪[7]。SMZL外周淋巴結(jié)一般不受累，但脾門淋巴結(jié)通常會受累，約85%的SMZL患者會出現(xiàn)骨髓受累，30%～50% 的患者出現(xiàn)外周血受累[8-9]。

SMZL的診斷需要充分的活檢材料、血液病理學(xué)檢查和免疫表型檢測。脾臟病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，部分老年患者不能接受脾臟手術(shù)，加之由于缺乏其他特異性的診斷指標(biāo)，因此以往SMZL診斷方面較為困難。2008年MATUTES等[10]提出了SMZL最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下1項(xiàng)即可診斷SMZL：(1)脾臟組織活檢+慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)免疫表型積分≤2分；(2)典型細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)+CLL免疫表型積分≤2分+CD20陽性細(xì)胞竇內(nèi)浸潤(如脾組織無法獲得)。因此，目前臨床懷疑為SMZL的患者，在缺乏脾臟病理的情況下，典型血液和骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)+免疫表型+竇內(nèi)CD20陽性細(xì)胞浸潤也可以確診為SMZL。SMZL的典型免疫表型是CD5-、CD10-、CD20+、CD23-/+、CD43-、細(xì)胞周期蛋白D1-、B細(xì)胞白血病/淋巴瘤因子-2(BCL2)-、CD103-，且不同于CLL之處為無CD5表達(dá)、CD20強(qiáng)表達(dá)和CD23表達(dá)多變，不同于毛細(xì)胞白血病(HCL) 之處為無CD103表達(dá)。鑒別診斷可包括淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥(LPL/WM)及HCL，髓樣分化因子和BRAF突變狀態(tài)在某些病例中可能有助于將SMZL分別從LPL/WM和HCL中區(qū)分出來[11-13]。本研究中，18例患者未接受脾臟切除術(shù)，通過骨髓免疫分型及骨髓病理診斷為SMZL。

部分SMZL伴有HCV感染，提示HCV在部分SMZL疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，且通過單純抗HCV治療大多數(shù)患者可以獲得病情緩解[14-15]。因此對于具有明顯脾臟腫大的SMZL患者建議首先進(jìn)行HCV相關(guān)檢測。對于HCV血清學(xué)檢查陰性的SMZL患者，治療包括脾臟切除術(shù)、單藥化療、聯(lián)合化療、利妥昔單抗單藥治療、免疫聯(lián)合化療等。脾臟切除術(shù)由于臨床操作相對簡單且具有診斷價(jià)值，因此目前仍然是SMZL開展最為廣泛的一線治療方法之一。若患者存在巨脾、全血細(xì)胞減少、外周血淋巴細(xì)胞快速增加等表現(xiàn)，同時(shí)排除相關(guān)禁忌證，可建議其行脾臟切除術(shù)。LENGLET等[16]回顧性分析了1997-2012年100例HCV陰性的SMZL患者，均采用脾臟切除術(shù)作為一線治療，術(shù)后大多數(shù)患者淋巴細(xì)胞回落至正常范圍，治療后6個(gè)月只有3例患者出現(xiàn)PD，中位PFS時(shí)間為8.25年，5年和10年OS率分別為84%和67%。

SMZL患者通常發(fā)病年齡較大，存在手術(shù)禁忌證，加之脾臟切除術(shù)本身引起的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，因此需要高效、低毒性的治療方式。KALPADAKIS等[17]采用利妥昔單抗單藥治療16例初診SMZL患者，每周1次，療程為6周，ORR達(dá)到100%，其中CR率為69%，不能確定的完全緩解(CRu)率為19%，5年和10年的OS率分別為93%和85%，5年和10年的PFS率分別為71%和64%。在利妥昔單抗單藥治療的基礎(chǔ)上加用化療藥物，理論上可以提高療效，ELSE等[18]采用R-CVP/R-CHOP/R-F方案治療33例初診SMZL患者，ORR為100%，CR率為79%。本研究中33例SMZL患者均接受了含利妥昔單抗的R-CHOP或R-FC化療方案，15例患者一般狀況較好，接受脾臟切除手術(shù)。16例患者獲得CR，17例達(dá)PR，ORR為100.0%，與既往研究結(jié)果一致。隨訪時(shí)間在40(6～79)個(gè)月，死亡7例，11例出現(xiàn)PD，患者5年P(guān)FS率為47.6%，OS率為71.4%，本研究5年P(guān)FS率低于上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，可能與患者發(fā)病時(shí)一般狀態(tài)及病例數(shù)有限有關(guān)。

盡管大多數(shù)SMZL患者病情進(jìn)展緩慢，但仍有約30%的患者中位生存期只有4年，目前沒有SMZL相關(guān)預(yù)后評分，如國際預(yù)后指數(shù)及濾泡淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)均不適用，淋巴瘤常用的Ann Arbor分期系統(tǒng)也不適用，因?yàn)榇蟛糠諷MZL被發(fā)現(xiàn)時(shí)已有骨髓侵犯[19]。因此本研究對患者的LDH、年齡、β2-MB、是否接受脾臟切除術(shù)進(jìn)行了單因素分析，結(jié)果顯示脾臟切除術(shù)僅影響患者的PFS率(P<0.05)，年齡、LDH及β2-MB對PFS、OS率無影響(P>0.05)。接受脾臟切除術(shù)的患者5年P(guān)FS率可達(dá)67.1%，可見脾臟切除術(shù)聯(lián)合化療可改善SMZL患者的PFS時(shí)間。

此研究中，6例患者IgM型單克隆免疫球蛋白陽性，4例患者IgA型單克隆免疫球蛋白陽性，1例患者合并溶血性貧血，1例并發(fā)痔瘡出血，外科止血效果不佳，而給予化療降低異常免疫球蛋白后，出血得到控制，考慮痔瘡出血與高免疫球蛋白導(dǎo)致凝血異常有關(guān)，因此，對于SMZL并發(fā)異常免疫球蛋白增高并導(dǎo)致出血、溶血等并發(fā)癥的患者，應(yīng)及時(shí)給予化療或切脾治療，降低腫瘤負(fù)荷，改善并發(fā)癥。

綜上所述，脾臟病理檢查是診斷SMZL的金標(biāo)準(zhǔn)，對于部分手術(shù)困難的患者，典型血液和骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)結(jié)合免疫表型及骨髓病理檢查也可作出診斷。對于有治療指征的患者，利妥昔單抗聯(lián)合化療及切脾治療SMZL安全有效。由于本研究樣本量有限，且SMZL發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，結(jié)果具有局限性，隨著未來樣本量的擴(kuò)大和新藥布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑伊布替尼、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑及苯達(dá)莫司汀的逐漸應(yīng)用[20-22]，期待能為SMZL的治療提供更為安全有效的方法。