33例脾邊緣區淋巴瘤患者的臨床分析*

劉蒼春，張靜宜，高 靜，陳 怡，范 丹，及月茹，郝淼旺，劉 利

空軍軍醫大學附屬唐都醫院血液科，陜西西安 710083

脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)是一類發病率較低的惰性非霍奇金淋巴瘤，起源于次級淋巴濾泡的邊緣區記憶B淋巴細胞[1-2]。患者多起病隱匿，疾病進展緩慢，SMZL最顯著的特征為脾大，脾門淋巴結常受累，常不累及淺表淋巴結和結外組織，大多數SMZL患者存在外周血和骨髓受累[3-4]。SMZL患者通常有淋巴細胞增多、貧血、血小板減少的表現。SMZL的治療方法主要包括觀察等待、脾臟切除術、利妥昔單抗單藥治療、免疫聯合化療、抗病毒治療等。在利妥昔單抗出現之前，脾臟切除術是治療SMZL的有效方案之一，但脾臟切除術不適合老年患者或手術風險高的合并癥患者[5]。另一方面，利妥昔單抗顯示出高效、低毒性的特點，回顧性研究表明，利妥昔單抗單藥治療SMZL，總反應率(ORR)可達90%，完全緩解(CR)率高達50%，使其成為SMZL的首選治療方法之一[6]。基于上述原因，本研究對33例SMZL患者予以含利妥昔單抗方案的聯合化療和(或)脾臟切除術，現對其臨床資料進行回顧性分析，以探討其臨床特征、治療、轉歸和影響患者預后的因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2015年5月至2020年5月于本院接受治療的SMZL患者33例納入研究。所有患者的丙型肝炎病毒 (HCV)均為陰性，均接受含利妥昔單抗方案的R-CHOP或R-FC方案化療，部分患者同時行脾臟切除術。所有患者中男性18例，女性15例，發病年齡56(47～83)歲，年齡≥60歲的13例，乳酸脫氫酶(LDH)升高的15例，β2-微球蛋白(β2-MG)升高的16例，15例接受脾臟切除術，其中6例患者IgM型單克隆免疫球蛋白陽性，4例IgA型單克隆免疫球蛋白陽性，1例患者合并溶血性貧血，1例并發痔瘡出血并多次行手術止血失敗，33例患者均存在三系或兩系減少(表1)。排除標準：(1)臨床資料不完整者；(2)HCV陽性的患者。本研究遵循的程序符合2013年修訂的《世界醫學協會赫爾基宣言》要求。所有研究對象治療前均簽署知情同意書。

1.2治療方案 (1)33例SMZL患者均接受含利妥昔單抗的化療方案，根據患者的一般狀況，選擇以下化療方案中的其中一種。 R-CHOP方案：利妥昔單抗375 mg/m2，化療第1天靜脈輸注；環磷酰胺750 mg/m2，比柔吡星注射液40 mg/m2，長春新堿1.4 mg/m2，化療第2天靜脈輸注；醋酸潑尼松100 mg 第1～5天口服。R-FC方案：利妥昔單抗375 mg/m2，化療第1天靜脈輸注；氟達拉濱25 mg/m2，環磷酰胺250 mg/m2，第2～4天靜脈輸注。(2)15例患者接受腹腔鏡下脾臟切除術，術后給予上述方案化療。(3)化療同時積極給予輸血、抗感染等支持治療，同時予以手術處理痔瘡出血并發癥。

表1 患者的一般情況

1.3療效及預后判定標準 按照世界衛生組織療效評價標準進行判定，包括CR、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。無進展生存(PFS)時間定義為從患者確診至疾病進展、死亡或隨訪結束的時間。總生存(OS)時間定義為從患者確診至患者死亡或隨訪終點的時間。

1.4觀察指標 本研究所有SMZL患者的觀察指標包括患者療效(CR、PR、SD、PD率)、預后(OS、PFS率)及預后影響因素(年齡、LDH、β2-MG、是否行脾臟切除術)。

1.5隨訪 隨訪方式包括電話隨訪和門診復查等，隨訪時間在40(6～79)個月。

1.6統計學處理 采用SPSS22.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier生存曲線進行生存分析，采用Log-rank檢驗對預后影響因素進行單因素分析。本研究統計學檢驗均采用雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1臨床療效 33例患者中，16例達到CR，17例達到PR，ORR為100.0%；隨訪時間在40(6～79)個月，死亡7例，11例出現PD，患者5年PFS率為47.6%，OS率為71.4%；中位PFS時間及OS時間分別為38個月和45個月。

2.2預后因素 單因素分析顯示，患者的年齡、LDH、β2-MB對PFS率和OS率無影響(P>0.05)；而是否行脾臟切除術影響患者的PFS率，接受脾臟切除術患者和單純化療患者的5年PFS率分別為67.1%和38.4%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2、圖1。

表2 33例SMZL患者預后影響因素的單因素分析

圖1 脾臟切除術對SMZL患者PFS率的影響

3 討 論

SMZL患者發病年齡較大，均伴有脾腫大，屬于惰性淋巴瘤，當脾臟過度腫大或合并血細胞減少時，會出現臨床癥狀，因此在治療前需要全面評估治療指征。總體而言,如果患者不存在腫瘤相關癥狀及進行性的血細胞減少,可以暫時觀察，定期隨訪[7]。SMZL外周淋巴結一般不受累，但脾門淋巴結通常會受累，約85%的SMZL患者會出現骨髓受累，30%～50% 的患者出現外周血受累[8-9]。

SMZL的診斷需要充分的活檢材料、血液病理學檢查和免疫表型檢測。脾臟病理是診斷的金標準，部分老年患者不能接受脾臟手術，加之由于缺乏其他特異性的診斷指標，因此以往SMZL診斷方面較為困難。2008年MATUTES等[10]提出了SMZL最低診斷標準，符合以下1項即可診斷SMZL：(1)脾臟組織活檢+慢性淋巴細胞白血病(CLL)免疫表型積分≤2分；(2)典型細胞形態學表現+CLL免疫表型積分≤2分+CD20陽性細胞竇內浸潤(如脾組織無法獲得)。因此，目前臨床懷疑為SMZL的患者，在缺乏脾臟病理的情況下，典型血液和骨髓細胞形態學+免疫表型+竇內CD20陽性細胞浸潤也可以確診為SMZL。SMZL的典型免疫表型是CD5-、CD10-、CD20+、CD23-/+、CD43-、細胞周期蛋白D1-、B細胞白血病/淋巴瘤因子-2(BCL2)-、CD103-，且不同于CLL之處為無CD5表達、CD20強表達和CD23表達多變，不同于毛細胞白血病(HCL) 之處為無CD103表達。鑒別診斷可包括淋巴漿細胞性淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥(LPL/WM)及HCL，髓樣分化因子和BRAF突變狀態在某些病例中可能有助于將SMZL分別從LPL/WM和HCL中區分出來[11-13]。本研究中，18例患者未接受脾臟切除術，通過骨髓免疫分型及骨髓病理診斷為SMZL。

部分SMZL伴有HCV感染，提示HCV在部分SMZL疾病發生發展中具有重要作用，且通過單純抗HCV治療大多數患者可以獲得病情緩解[14-15]。因此對于具有明顯脾臟腫大的SMZL患者建議首先進行HCV相關檢測。對于HCV血清學檢查陰性的SMZL患者，治療包括脾臟切除術、單藥化療、聯合化療、利妥昔單抗單藥治療、免疫聯合化療等。脾臟切除術由于臨床操作相對簡單且具有診斷價值，因此目前仍然是SMZL開展最為廣泛的一線治療方法之一。若患者存在巨脾、全血細胞減少、外周血淋巴細胞快速增加等表現，同時排除相關禁忌證，可建議其行脾臟切除術。LENGLET等[16]回顧性分析了1997-2012年100例HCV陰性的SMZL患者，均采用脾臟切除術作為一線治療，術后大多數患者淋巴細胞回落至正常范圍，治療后6個月只有3例患者出現PD，中位PFS時間為8.25年，5年和10年OS率分別為84%和67%。

SMZL患者通常發病年齡較大，存在手術禁忌證，加之脾臟切除術本身引起的手術風險，因此需要高效、低毒性的治療方式。KALPADAKIS等[17]采用利妥昔單抗單藥治療16例初診SMZL患者，每周1次，療程為6周，ORR達到100%，其中CR率為69%，不能確定的完全緩解(CRu)率為19%，5年和10年的OS率分別為93%和85%，5年和10年的PFS率分別為71%和64%。在利妥昔單抗單藥治療的基礎上加用化療藥物，理論上可以提高療效，ELSE等[18]采用R-CVP/R-CHOP/R-F方案治療33例初診SMZL患者，ORR為100%，CR率為79%。本研究中33例SMZL患者均接受了含利妥昔單抗的R-CHOP或R-FC化療方案，15例患者一般狀況較好，接受脾臟切除手術。16例患者獲得CR，17例達PR，ORR為100.0%，與既往研究結果一致。隨訪時間在40(6～79)個月，死亡7例，11例出現PD，患者5年PFS率為47.6%，OS率為71.4%，本研究5年PFS率低于上述文獻報道結果，可能與患者發病時一般狀態及病例數有限有關。

盡管大多數SMZL患者病情進展緩慢，但仍有約30%的患者中位生存期只有4年，目前沒有SMZL相關預后評分，如國際預后指數及濾泡淋巴瘤國際預后指數均不適用，淋巴瘤常用的Ann Arbor分期系統也不適用，因為大部分SMZL被發現時已有骨髓侵犯[19]。因此本研究對患者的LDH、年齡、β2-MB、是否接受脾臟切除術進行了單因素分析，結果顯示脾臟切除術僅影響患者的PFS率(P<0.05)，年齡、LDH及β2-MB對PFS、OS率無影響(P>0.05)。接受脾臟切除術的患者5年PFS率可達67.1%，可見脾臟切除術聯合化療可改善SMZL患者的PFS時間。

此研究中，6例患者IgM型單克隆免疫球蛋白陽性，4例患者IgA型單克隆免疫球蛋白陽性，1例患者合并溶血性貧血，1例并發痔瘡出血，外科止血效果不佳，而給予化療降低異常免疫球蛋白后，出血得到控制，考慮痔瘡出血與高免疫球蛋白導致凝血異常有關，因此，對于SMZL并發異常免疫球蛋白增高并導致出血、溶血等并發癥的患者，應及時給予化療或切脾治療，降低腫瘤負荷，改善并發癥。

綜上所述，脾臟病理檢查是診斷SMZL的金標準，對于部分手術困難的患者，典型血液和骨髓細胞形態學結合免疫表型及骨髓病理檢查也可作出診斷。對于有治療指征的患者，利妥昔單抗聯合化療及切脾治療SMZL安全有效。由于本研究樣本量有限，且SMZL發現時多為晚期，結果具有局限性，隨著未來樣本量的擴大和新藥布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑伊布替尼、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑及苯達莫司汀的逐漸應用[20-22]，期待能為SMZL的治療提供更為安全有效的方法。