拉考沙胺聯合奧卡西平對難治性癲癇患兒神經遞質、發作頻次的影響

張潤春，王玉珍，張靜，陳冬梅，李樹華

癲癇是一種短暫性大腦功能障礙性疾病，為常見神經系統疾病之一，其發生是由于大腦神經元異常放電導致，兒童為高發人群，嚴重影響患兒日常生活[1-2]。難治性癲癇指無中樞神經系統進行性或占位性疾病，經2年以上規范抗癲癇治療，達到最大耐受劑量，且血藥濃度也在有效范圍內，癲癇仍無法有效控制[3-4]。針對難治性癲癇患者，臨床仍然以正規傳統一線抗癲癇藥物進行治療，其中奧卡西平為常用治療藥物，在一定程度上可控制癲癇發作，但臨床應用顯示，單一用藥仍有部分患兒癲癇控制效果不佳[5]。因此臨床仍亟需采用新型抗癲癇藥物對難治性癲癇患兒進行治療。拉考沙胺屬于新型抗癲癇藥物，其能使可去極化的鈉通道比例減少，發揮抗癲癇效果，2019年8月國家藥品監督管理局批準其可用于≥4歲癲癇患兒的添加治療，但臨床尚缺乏相關拉考沙胺治療癲癇的相關研究[6]。基于此，現采用拉考沙胺聯合奧卡西平治療難治性癲癇以觀察其療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2020年1月—2021年4月唐山市婦幼保健院兒科收治難治性癲癇患兒156例的臨床資料，按照隨機數字表法分為觀察組、對照組，各78例。2組性別、年齡、病程、癲癇類型比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準(190245)，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組難治性癲癇患兒一般資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①均符合《實用神經病學》[7]中難治性癲癇診斷標準，經腦電圖、臨床癥狀、影像學表現確診為癲癇，采用一線抗癲癇藥物單藥或多藥聯用治療，劑量到達最大耐受量，血藥濃度在有效范圍，經治療2年以上仍難以控制癲癇發作，且嚴重影響日常生活；②依從性良好，均完成臨床相關檢查、治療；③臨床資料完整。(2)排除標準：①存在免疫、凝血系統疾病；②合并重要器官功能障礙；③伴惡性腫瘤；④存在進行性中樞神經系統疾病或占位性病變；⑤全身嚴重感染性疾病；⑥對本研究涉及藥物存在使用禁忌證。

1.3 治療方法 對照組：口服奧卡西平(Novartis Pharma Schweiz AG)，初始劑量5 mg/kg，每天2次，每間隔1周增加每次服用劑量5 mg/kg，最大劑量不超過每天48 mg/kg。觀察組：拉考沙胺(UCB Pharma SA)聯合奧卡西平治療。拉考沙胺：體質量<50 kg者初始劑量為每天2 mg/kg，體質量≥50 kg者初始劑量為每天100 mg，分2次口服，每周增加使用劑量，以達到目標維持劑量：體質量<30 kg，維持劑量為每天8～12 mg/kg；體質量30～50 kg，維持劑量為每天6～8 mg/kg；體質量>50 kg，維持劑量為每天300～400 mg。奧卡西平劑量同對照組。2組均治療3個月。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 癲癇發作頻次：記錄治療前及治療后4周、8周、12周癲癇發作次數。

1.4.2 智力變化評估：采用中國修定韋氏兒童智力量表(C-WISC)評估[8]，量表包括操作、言語測試2個方面，其中操作測試包括編碼、圖形拼湊、木塊圖、圖形排列、填圖等項目，言語測試包括詞匯、類同、算數、領悟、常識等項目；每項評分須經年齡校正，最終得出操作智商(PIQ)、語言智商(VIQ)、總智商(FIQ)分值，根據FIQ進行智商等級劃分，<70分為智力低下，70～79分為臨界，80～89分為低常，90～109分為平常，110～119分為高常，120～129分為超高常，≥130分為極超高常。

1.4.3 血清神經損傷指標檢測：治療前、治療后3個月晨起取患兒空腹靜脈血約4 ml，離心分離血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清S-100β蛋白(S-100β)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、髓鞘堿性蛋白(MBP)水平，試劑盒購自上海酶聯生物公司。

1.4.4 血清神經遞質水平檢測：上述血清采用酶聯免疫吸附法測定5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)水平，試劑盒購自上海西唐生物公司。

1.4.5 不良反應發生情況：比較2組治療期間患兒嘔吐、頭暈、復視、頭痛、胃腸道反應等發生情況。

2 結 果

2.1 2組癲癇發作頻次比較 治療前2組癲癇發作頻次比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療4周、8周、12周后癲癇發作頻次均較治療前依次降低，且觀察組低于同期對照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組難治性癲癇患兒癲癇發作頻次比較次/周)

2.2 2組治療前后智力比較 治療前2組PIQ、VIQ、FIQ評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后3個月PIQ、VIQ、FIQ評分與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)；對照組低于治療前，而觀察組高于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組難治性癲癇患兒治療前后智力情況比較分)

2.3 2組治療前后血清神經損傷指標比較 治療前2組血清S-100β、NSE、GFAP、MBP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3個月2組均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組難治性癲癇患兒治療前后血清神經損傷指標比較

2.4 2組治療前后血清神經遞質水平比較 治療前2組血清5-HT、DA、NE水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3個月2組均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 2組難治性癲癇患兒治療前后血清神經遞質水平比較

2.5 2組不良反應發生率比較 2組不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表6。

3 討 論

數據調查指出，70%～80%癲癇患兒經藥物規范治療3個月病情可有效控制，但仍有約20%患兒對藥物反應較低，發展為難治性癲癇[9-10]。兒童處在生長發育階段，癲癇反復發作可損傷其腦功能，影響智力發育[11]。因此臨床需及時采取相應治療方案，控制癲癇發作，減輕腦損傷。

表6 2組難治性癲癇患兒不良反應發生率比較 [例(%)]

臨床對于難治性癲癇治療方案較多，包括手術、藥物、物理、心理等方式，其中手術治療創傷較大，患兒家屬不易接受，而物理、心理治療由于患兒自我管理能力較差，臨床開展難度較大，因此藥物治療成為簡單、有效的方式[12]。奧卡西平為美國癲癇協會、美國神經病學會批準治療難治性癲癇的一線新型抗癲癇藥物，其水溶性較差，脂溶性較好，與血漿蛋白結合較少，易穿透血腦屏障，可通過調節神經元興奮性調控腦電壓、神經介質離子通道，使腦細胞電壓依賴性鈉通道阻斷，進而減少病灶異常放電散布，控制癲癇發作。盡管一線新型抗癲癇藥物在一定程度上可控制癲癇發作，但其療效具有一定局限性，仍有部分患兒控制效果并不理想，故尋找一種安全有效的添加藥物成為臨床研究重點[13-14]。拉考沙胺屬第三代抗癲癇藥物，在2017年美國癲癇學會年會上公布了拉考沙胺的治療效果，采用拉考沙胺治療4～16歲難治性癲癇患兒總有效率為52.9%，顯著高于安慰劑組的33.3%，目前拉考沙胺在我國也已上市，成為治療難治性癲癇患兒的選擇之一[15]。基于此，本研究采用拉考沙胺、奧卡西平聯合方案治療發現，聯合使用效果顯著，可有效控制癲癇發作。這是由于拉考沙胺屬功能性氨基酸，可選擇性使鈉通道慢失活，抑制腦衰反應調節蛋白2，降低海馬神經元丟失，還可抑制腦衰反應調節蛋白2介導的軸突生長，進而預防苔蘚纖維發芽，抑制癲癇發作；此外，拉考沙胺還可抑制星形膠質細胞半通道功能，從而降低星形膠質細胞釋放ATP及谷氨酸，進而發揮抗癲癇作用[16-17]。因此與奧卡西平聯合使用可進一步提升治療效果，控制癲癇發生。研究指出，癲癇每發作一次，即可對腦細胞損害一次，而癲癇長期反復發作可影響患兒智力水平[18]。本研究通過分析治療前后患兒的智力情況發現，觀察組智力情況無明顯變化，由此說明拉考沙胺聯合奧卡西平治療難治性癲癇患兒可降低癲癇對智力產生的影響，這可能是由于聯合治療方案通過有效控制癲癇發作，減輕腦組織損傷，進而降低對智力的影響。此外，采用拉考沙胺治療并未明顯增加藥物不良反應，可見用藥安全性較好。

研究指出，癲癇發作后可損傷神經組織，多種存在于神經細胞內的特異性因子被釋放至血液中，血清S-100β、NSE、GFAP、MBP均為反映神經損傷的相關因子，通過檢測其水平可反映神經損傷程度[19-21]。本研究顯示，治療后3個月觀察組血清S-100β、NSE、GFAP、MBP水平明顯降低，由此客觀證實拉考沙胺聯合奧卡西平治療方案可減輕難治性癲癇患兒神經損傷，這可能也是觀察組智力發育不受影響的原因之一。另有研究指出，中樞神經系統神經遞質分泌異常可能參與癲癇發作，單胺類神經遞質對反應能力、記憶力、注意力等大腦功能均具有重要調節作用，5-HT、DA、NE等為突觸傳遞中含量豐富的物質，其水平降低可造成腦內神經遞質失衡、智力損傷，癲癇發作越重，對患兒損傷越大，同時5-HT、DA、NE水平也越低[22]。本研究顯示，治療3個月后，觀察組血清5-HT、DA、NE水平明顯升高，說明拉考沙胺可調控神經遞質分泌，促使神經功能恢復正常，控制癲癇發作，從而減輕智力損傷。但具體相關機制尚未完全明確，可作為后續研究重點。

綜上所述，在奧卡西平的基礎上加用拉考沙胺治療難治性癲癇效果顯著，可有效控制癲癇發作，降低癲癇對智力產生的影響，減輕神經損傷，調節神經遞質水平，是一種安全有效的治療方案。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張潤春：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫;王玉珍：進行統計學分析;張靜：資料搜集整理，論文修改;陳冬梅：課題設計；李樹華：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核