阿卡波糖聯合西格列汀對2型糖尿病患者糖脂代謝紊亂及慢性炎性反應的作用

陳鶴鳴，張曉軍，陳浩，唐國軍，陳笑嬉

90%以上的糖尿病為2型糖尿病，如不盡早治療，可引起多個器官組織損傷甚至功能障礙，不利于患者的身體健康[1]。目前，服用降糖類藥物是其主要治療方法之一 ，療效肯定，但可能引起不良反應如血糖偏低、體質量改變等，因此，合理地選擇降糖藥物尤為重要。阿卡波糖屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑，其作用是通過抑制α-葡萄糖苷酶的活性，影響葡萄糖的生成速度，使機體吸收葡萄糖的速率下降，從而達到降低血糖的目的[2]。西格列汀作為二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，可通過增加腸道活性腸促胰島激素分泌水平從而降低機體血糖，常與其他藥物聯合使用且療效理想[3-4]。 目前關于阿卡波糖聯合西格列汀在2型糖尿病糖脂代謝紊亂、炎性反應控制情況方面的研究仍較少。現分析阿卡波糖聯合西格列汀治療2型糖尿病患者，從糖脂代謝、胰島素抵抗、炎性反應等角度評估其治療效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月—2020年6月安康市中心醫院內分泌科診治2型糖尿病患者126例，根據服藥情況分為對照組82例和觀察組44例。2組臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準(倫理批號201709)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組及觀察組臨床資料比較例(%)]

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：符合2型糖尿病診斷標準[5-6]；新確診病例；病歷資料完整。(2)排除標準：有糖尿病家族史；既往服用其他降糖藥物或使用胰島素者；服用降脂藥物者；6個月內發生過嚴重低血糖；合并嚴重糖尿病并發癥者；其他內分泌疾病者；嚴重心、肝、腎功能不全患者；慢性感染性疾病者；抽血檢查當天或前1周內合并急性感染性疾?。幻庖呦到y疾病者，或應用激素或免疫抑制劑者；結締組織疾病者；惡性腫瘤患者；妊娠期或哺乳期婦女；治療期間未遵囑服藥者，或調整為其他藥物治療者。

1.3 治療方法 治療前所有患者均接受飲食、運動、生活等方面的指導。對照組患者予阿卡波糖咀嚼片(新卡博平，杭州中美華東制藥有限公司生產)初始劑量50 mg/次餐前服用，3次/d，最大劑量200 mg/次、3次/d。觀察組在對照組用藥基礎上加用西格列汀(磷酸西格列汀，杭州默沙東制藥有限公司生產)100 mg/次口服，1次/d。2組均治療3個月。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 血糖指標檢測：采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)，高效液相層析法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，雙抗體夾心酶聯免疫法檢測葡萄糖轉運蛋白4(GluT4)，放射免疫法檢測空腹胰島素(FIN)水平，并評估胰島素抵抗穩態模型(HOMA-IR)，隨后采用穩態模型法計算 HOMA-IR=FPG×FIN÷22.5。

1.4.2 血脂指標檢測：采用放射免疫法檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.4.3 炎性指標檢測：采用免疫散射比濁法檢測白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，采用電化學發光法檢測C反應蛋白(CRP)水平。

1.4.4 不良反應及安全性：比較2組腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應及低血糖的發生情況。

1.5 臨床療效評價標準 顯效：多飲多食癥狀基本緩解，FPG<7.2 mmol/L，2 hPG<8.3 mmol/L；好轉:癥狀顯著減輕，FPG<8.3 mmol/L，2 hPG<10 mmol/L；無效:癥狀無改善，血糖水平無改善?？傆行?(顯效+好轉)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療3個月后觀察組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組2型糖尿病患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血糖指標比較 治療前，2組血糖指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療3個月后，2組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)；GluT4高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組2型糖尿病患者治療前后血糖指標比較

2.3 GluT4與HOMA-IR的相關性 通過對GluT4、HOMA-IR治療前后的差值進行Pearson相關性分析，以驗證GluT4與HOMA-IR的相關性。結果發現，GluT4與HOMA-IR呈負相關(r=-0.229，P=0.010)。

2.4 2組治療前后血脂指標比較 治療前，2組血脂指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療3個月后，2組TC、TG、LDL-C均顯著低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)；HDL-C顯著高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組2型糖尿病患者治療前后血脂指標比較

2.5 2組治療前后血清炎性指標比較 治療前，2組IL-6、TNF-α、CRP比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療3個月后，2組上述指標均降低(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 2組2型糖尿病患者治療前后炎性指標比較

2.6 2組不良反應比較 對照組腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應共發生14例(17.07%)，觀察組8例(18.18%)，2組不良反應率比較差異無統計學意義(χ2=0.024，P=0.876)，且上述患者癥狀均較輕微。2組均無低血糖發生。

3 討 論

糖尿病患者如血糖控制不佳，可引起包括糖尿病腎病、糖尿病足在內的多種并發癥，因此積極預防和有效控制尤為重要[7]。目前2型糖尿病的治療方法，除調整飲食、運動等生活方式以外，主要通過降糖藥物以實現對血糖的控制及對并發癥的防治，其中常用藥物包括阿卡波糖、二甲雙胍、胰島素等，但存在低血糖、肝腎功能損傷等不良反應，更為嚴重者甚至可能出現中樞神經系統損害等嚴重并發癥，因此目前臨床常通過聯合用藥的方式進行治療[8-9]。

阿卡波糖易導致腹脹、腹瀉，且在老年患者中發生率較高，但該不良反應通?？杀换颊咴诙虝r間內耐受，且其在充分抑制多糖分解、減少葡萄糖合成進而發揮降血糖作用的同時，其他不良反應也相對較少，因此其在國內的應用已越來越廣泛，并且除單獨使用外，也常與其他藥物聯合使用[8]。西格列汀作為一種新型降血糖類藥，通過降低DPP-4的活性，進而發揮降血糖作用[10]。西格列汀除具有較為確切的降糖作用外，還可通過調控Nrf2/ARE信號通路或降低血清神經酰胺水平等途徑改善2型糖尿病大鼠胰島組織的氧化應激損傷，并可改善2型糖尿病患者的胰島β細胞功能和胰島素抵抗情況[11-12]。西格列汀還可通過調控TLR4/NF-κB、JNK等信號通路或通過增加細胞因子信號傳導負調控因子1和足細胞特異蛋白抗體等的表達水平，進而減少糖尿病腎病大鼠腎臟細胞凋亡、降低炎性反應、改善腎臟纖維化、保護腎功能，并且可通過誘導系膜細胞自噬，進而減輕晚期糖基化終末產物所致系膜細胞損傷[13-16]。另外，西格列汀還可抑制高糖所致2型糖尿病大鼠心肌細胞焦亡，抑制高糖所致心肌細胞纖維化進程、延緩心肌損傷，并且在臨床研究中發現其可緩解2型糖尿病患者心肌纖維化、改善心臟舒張功能[17-19]。多個研究發現，西格列汀聯合胰島素、二甲雙胍等其他藥物用于治療2型糖尿病，可更有效改善患者的血糖水平及胰島素抵抗情況，其中，西格列汀聯合阿卡波糖在改善患者血糖、血脂、胰島β細胞功能等方面也均具有更好的治療作用[7]。然而，目前尚缺少西格列汀與阿卡波糖聯合使用對2型糖尿病患者糖脂代謝、炎性反應影響的綜合性評估。

GluT4是葡萄糖跨膜轉運的重要載體，其主要分布在脂肪組織等胰島素敏感細胞，是影響胰島素在體內作用的重要因子，其激活可促進細胞對葡萄糖的攝取，反之，其表達下調可導致受體后水平的胰島素抵抗[20]。HOMA-IR用以評估胰島素抵抗，其與診斷胰島素抵抗金標準的“正常血糖高胰島素鉗夾試驗”具有極高的一致性，不僅可用于進行糖尿病的前期篩查，可有效反映胰島素抵抗的程度，而且還易于廣泛開展[21]。在本研究結果中，治療后患者血清GluT4水平顯著升高而HOMA-IR評分顯著下降，且觀察組改善更為顯著，而GluT4水平與HOMA-IR評分呈顯著負相關，因此提示患者血糖控制水平的改善可能與血清GluT4水平升高進而使胰島素抵抗情況改善有關。上述結論進一步說明，聯合用藥可通過抑制葡萄糖合成、增加機體對胰島素敏感性從而促進細胞攝取葡萄糖，進而實現更佳的血糖控制作用。

血脂異常是糖尿病合并癥和糖尿病并發血管損傷的危險因素之一，另外脂肪異常分布也可誘發胰島素抵抗，因此2型糖尿病患者大部分可出現血脂代謝障礙[2]。本研究顯示，觀察組可更好地改善血脂異常，分析其原因，可能因為聯合治療可更有效地改善患者的胰島素抵抗、改善脂蛋白脂肪酶及脂肪甘油三酯脂酶等的活性有關[1]。

炎性反應與2型糖尿病的發生發展具有直接關系[22-25]。其中TNF-α在胰島素抵抗中發揮著重要的作用；IL-6可介導胰島β細胞凋亡，并參與誘導胰島素抵抗，進一步促進糖尿病的發生和發展[26-27]。另外，2型糖尿病患者胰島素分泌減少可刺激胰島細胞分泌IL-6，促進免疫球蛋白G生成增加，進而使CRP合成增加[28]。本研究顯示，阿卡波糖聯合西格列汀可以有效改善2型糖尿病患者的炎性反應，進而改善胰島β細胞功能及胰島素抵抗。

綜上所述，阿卡波糖聯合西格列汀用于治療2型糖尿病患者，療效理想且安全，能夠顯著改善患者的糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗，并改善患者的慢性炎性反應，從而實現對血糖的有效控制，因此值得推廣。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳鶴鳴：研究構思，統計分析，論文撰寫，修改論文，論文終審；張曉軍：課題設計；陳浩、唐國軍、陳笑嬉：實施研究過程，數據獲取