系統免疫炎癥指數在強直性脊柱炎中的預測價值研究①

阮漢江 李新武 武 鵬 姚 建 張 引 金根洋（安徽醫科大學無錫臨床學院骨科，無錫 214044）

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥自身免疫性疾病，主要累及中軸骨和骶髂關節，亦可累及外周關節、循環系統、視覺系統等多個系統，發病率約為0.1%～1.6%［1-2］。其發病機制與遺傳、慢性炎癥、免疫系統紊亂等因素相關，AS初期發病隱匿，臨床實驗室生化檢查及早期影像學資料常無明顯異常，而晚期病人全身多系統受累嚴重，極大地影響了患者的生活質量。目前，臨床上常用HLA-B27 作為AS 診斷的參考指標，但HLA-B27特異性低，約5%～20%HLA-B27 陽性者罹患此?。?］。因此缺乏一個特異性與敏感性高的指標輔助AS 的臨床診斷。而系統免疫炎癥指數（systemic immuneinflammation index，SII）是依靠外周血中中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數計算獲得的一個反映宿主免疫及炎癥情況的綜合炎癥指標。據相關研究顯示，SII在診斷腫瘤、心血管疾病、骨質疏松性骨折等慢性疾病中均具有較好的臨床應用價值［4-6］，且已有研究證明中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）在AS 上的預測診斷價值較高［7-9］。而血小板亦參與炎癥、免疫反應，且在炎癥發生、動脈粥樣硬化、組織損傷修復等均起著至關重要的作用［10-11］。機體處于炎癥與免疫系統的動態平衡，而AS 是慢性炎癥、免疫系統失衡性的全身性疾病，因此，SII應可作為衡量AS 系統免疫炎癥的指標。本文回顧性分析了2015 年1 月至2020 年8 月入院的92 例AS 患者的臨床資料，探討SII 在AS 中的敏感度和特異度，評估其對AS的預測價值。

1 資料與方法

1.1 資料 納入標準：①符合1984 年美國紐約風濕病學會制定的AS 診斷標準或符合2009 年國際脊柱關節炎評估工作組（ASAS）中軸脊柱關節病（SPA）新分類診斷標準；②所有AS 患者3 個月內未服用免疫抑制藥物；③相關臨床資料完整。排除標準：①惡性腫瘤、糖尿病、風濕、自身免疫性疾病等慢性消化性疾??；②動脈粥樣硬化、高血壓、心臟??；③急性創傷、急性感染等；④嚴重肝腎功能障礙；⑤孕婦。按上述的納入和排除標準，2015 年1 月至2020 年8 月共有92 例AS 患者納入本研究。其中男70 例，女22 例，年齡26～74 歲，平均（41.1±15.8）歲。選取100 名健康人做對照組，其中男64例，女36例，年齡21～75 歲，平均（44.2±13.2）歲。兩組性別、年齡、酗煙酗酒等一般資料無明顯差異（P＜0.05），具有可比性，如表1。本研究獲得解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 采集AS 患者入院后清晨空腹靜脈血，采用自動化血液分析儀進行血常規檢查，記錄白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板，采用免疫比濁法測定CRP、D-二聚體，采用魏氏法測ESR，并計算SII（血小板×中性粒細胞/淋巴細胞）、NLR（中性粒細胞/淋巴細胞）和PLR（血小板/淋巴細胞）的值。所有血樣均由本院專業的檢驗科技術人員完成。

1.3 統計學分析 應用SPSS25.0軟件進行統計分析。計數資料用數值和百分比表示，采用卡方檢驗；計量資料用數值表示，符合正態分布的計量資料用表示，非正態分布的計量資料用中位數（四分位間距）表示；計量資料呈正態分布且符合方差齊性者兩組間采用兩獨立樣本t檢驗，非正態分布的使用非參數檢驗。變量間的相關性分析采用Person 相關性分析；多因素Logistic 分析AS 的獨立預測因子；運用受試者工作特征（ROC）曲線分析SII、NLR 和PLR 對AS 的診斷價值及最佳截斷值，并計算靈敏度和特異度。均以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

AS 觀察組與正常對照組中的WBC、N、PLT、SII、NLR、PLR、ESR、CRP 和D-二聚體值差異均有統計學意義（P＜0.05），而兩組的性別、年齡、酗煙、酗酒等一般資料差異無明顯區別（P＞0.05，表1）。

表1 AS患者與正常對照組臨床資料對比［，例（%）］Tab.1 Comparison of clinical data between patients with AS and normal control group［，n（%）］

表1 AS患者與正常對照組臨床資料對比［，例（%）］Tab.1 Comparison of clinical data between patients with AS and normal control group［，n（%）］

Note：SII=PLT×N/L；NLR=N/L；PLR=PLT/L.

將差異有統計學意義的各炎癥指標行Person相關性分析，如表2，可見SII、NLR、PLR、N、PLT 值均與ESR、CRP成正相關，差異有統計學意義（P＜0.05）；由于SII 與NLR、PLR 之間存在強相關（r=0.843，P＜0.01；r=0.786，P＜0.01）；SII 與N 存在強相關（r=0.666，P＜0.01），WBC 與N存在強相關（r=0.920，P＜0.01）。因此排除NLR、PLR、N 等因素，將SII、PLT、ESR、CRP、WBC、D-二聚體納入多因素Logistic 回歸分析。

表2 各炎癥指標之間的相關性Tab.2 Correlation between various inflammation indicators

多因素Logistic 回歸分析結果顯示：SII、PLT、ESR、CRP、WBC 均為AS 的獨立危險因素，如表3。為了比較SII 是否比NLR、PLR 具有更好的AS 預測診斷價值，繪制了SII、NLR、PLR的ROC曲線。如圖1顯示，SII 診斷AS 的曲線下面積AUC 為0.848（95%CI：0.795～0.901，P＜0.001），最佳截斷值為412.72，敏感度為80.4%，特異性為74.0%；NLR 曲線下面積為0.722（95%CI：0.651～0.794；P＜0.001），最佳截斷值2.4，敏感度為53.3%，特異性為81.0%；PLR 曲線下面積為0.714（95%CI：0.641～0.786，P＜0.001），最佳截斷值115.65，敏感度為70.7%，特異性為68.0%。且SII 診斷曲線下面積較NLR、PLR 均顯著增加（z=5.414，P＜0.001；z=4.809，P＜0.001），而NLR 與PLR 診斷曲線下面積無明顯差異（z=0.217，P=0.828）。

表3 AS的多因素Logistic回歸分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of AS

圖1 SII、NLR和PLR預判AS發生的ROC曲線Tab.1 ROC curve of SII，NLR and PLR predicting occur?rence of AS

3 討論

目前，臨床上對于AS的診斷主要依據患者臨床癥狀及影像資料，而AS患者的實驗檢查常無明顯異常，特別是在AS早期易致誤診、漏診［12］。雖然AS患者中HLA-B27 陽性率可高達90%左右，但HLA-B27陽性者中僅有5%～20%為AS 患者，因此HLA-B27對于AS 患者的特異性較低［3］。大量研究顯示，AS患者中可有ESR 增快和CRP 增高，但AS 患者CRP、ESR 特異度不高，異常比率只有40%～50%，這與本研究結果基本一致，本研究CRP 異常增高比率為55.4%，ESR 為40.2%［13-14］。AS 早期患者常無明顯臨床癥狀，因此亟須探索一個有價值的臨床檢驗的炎癥指標。

雖然AS 致病機制并未完全明確，但目前主要認為其與慢性炎癥、遺傳、免疫系統紊亂相關。GENTILE 等［15］和HORIGUCHI 等［16］證實免疫炎癥機制往往共同進行、相互影響，且中性粒細胞的升高將會抑制淋巴細胞的活性，導致機體免疫功能降低。中性粒細胞是最先被募集到炎癥區域的炎癥細胞，并可強化并放大炎癥反應，其蛋白水解酶的釋放及活性氧的產生，在發揮自身吞噬或殺菌作用時，亦可造成正常組織損壞，促使組織變性壞死。淋巴細胞主要參與機體的免疫應答及調控功能，是機體免疫功能的主要組成成分之一。且WANG等［17］發現，AS 患者中淋巴細胞數量和活性出現失衡，AS 患者免疫功能受顯著影響；龍思琪等［18］與宋琛等［19］發現T 細胞與B 細胞可能在AS 發病機制中發揮重要作用。而血小板是一種多功能參與宿主先天與后天防御的物質，是參與機體炎癥反應的重要一環，可促進損傷組織愈合與再生。PLT 可與N 形成PLT-N 胞聚合物，且PLT 中的CD40 配體亦可與淋巴細胞中的CD40相結合，啟動炎癥反應，AS患者活動期時CD40 配體明顯增高［20-21］。方妍妍等［22］揭示AS患者中PLT 可能參與了AS的發病。因此基于PLT、N、L 比值形成的SII 升高的本質上應是免疫、炎癥系統的失衡，形成以炎癥反應為主的AS 慢性炎癥的持續，這未見國內外研究者報道。

目前，已有相關研究顯示NLR、PLR 對AS 具有相關性，對AS 患者具有較高的預測價值［7，9］。在本研究中，基于中性粒細胞、淋巴細胞和血小板構成的全新系統SII已經被證實是AS患者的獨立危險因素。其預測能力高于NLR 和PLR 兩個炎癥預測指標，且SII 的敏感度為80.4%，特異度為74.0%。SII、PLT、ESR、CRP 均是AS 的獨立危險因素，SII 又與ESR、CRP 成正相關，SII 又可反映PLT 的趨勢。因此SII 作為綜合性多因素聯合的指標可能會更好地闡明AS患者全身系統免疫炎癥情況，更準確地反映及預測AS的發生。

SII 值是根據臨床檢驗科檢驗出血常規中N、L、PLT 值計算獲得，具有統一實驗室標準，計算值準確、易得且較單一炎癥指標更具穩定性，可信度更高。因此SII可作為臨床預判AS的一個新的輔助診斷指標，對AS 的早發現、早治療具有重要意義。SII的診斷截斷值為412.72 亦可作為AS 臨床治療、監控疾病進程的參考指標。

綜上所述，SII不僅是AS 的獨立危險因素，且具有易得、廉價、敏感度高的特點，還能更好預測AS患者的患病風險，在臨床上進一步研究與應用具有一定價值。本研究不足：①病例數較?。虎谝蚴腔仡櫺苑治觯狈S 患者的分層分析，導致未能分析SII 在AS 患者活動期與緩解期的區別，今后可進一步探索SII與AS疾病之間的關系。