Hp感染致胃癌發病機制的研究進展

廖陽，魯禮靜，劉巧慶，岑朝

【關鍵詞】 胃癌;Hp;氧化應激;甲基化;上皮間質轉化;胃癌干細胞

中圖分類號：R735.2 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.02.012

近年來，胃癌的發病率和死亡率受到經濟發展及胃鏡檢查普及的影響，在包括中國的全球范圍內均呈現下降趨勢，但目前仍處于全球腫瘤發病的前列。亞洲地區胃癌的發病率及死亡率超過全球平均水平，中國胃癌的發病率又較亞洲平均水平高，故胃癌仍是我國癌癥研究和防治的重點[1～3]。與Hp感染相關的腸型胃癌，占胃癌的60%以上，是胃癌高發地區最常見的類型。隨著對Hp感染誘發胃癌機制的深入研究，研究人員發現了眾多與Hp感染密切相關的致癌因素，為臨床胃癌的診斷治療提供新的、有效的靶點。現就Hp致胃癌發病機制的研究進展予以綜述，為胃癌防治提供更精準的靶點和更優良的療效。

1 Hp感染對胃癌的影響

Hp是胃黏膜上皮表面和胃黏液底層的定植菌，對生活環境要求十分嚴苛，是一種微需氧革蘭氏陰性桿菌。Hp通過黏附素與上皮細胞緊緊地連接在一起，可以避免隨食物進入腸道，從而留在胃內，其分泌氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶破壞中性粒細胞中具殺傷力的活性氧代謝產物，進而規避來自中性粒細胞的傷害，同時為了在胃內酸性環境下生存，Hp產生尿素酶水解尿素來中和胃酸[4]。Hp是慢性胃炎和消化性潰瘍的重要病因，也是導致胃癌和胃淋巴瘤的危險因素，1994年，Hp被國際癌癥研究機構IARC認定為胃癌的I類致癌原[5]。Hp致胃癌主要是通過其分泌的毒力因子如CagA蛋白實現的[6～7]。

目前普遍認為，65%的胃癌與Hp感染相關。胃癌可根據發生部位的不同而分為賁門癌與非賁門癌。89%的非賁門區胃癌（GNCA）病例可歸因于Hp感染，而賁門腺癌（GCA）的發生與Hp感染關系不大[8～9]。也有學者[10]指出，Hp在賁門腺癌中的作用仍然具有爭議性，但是，通過采用定量PCR（qPCR）和免疫組織化學方法分析賁門腺癌中TFF1和GKN2的mRNA和蛋白表達水平以及與Hp感染的情況，可以觀察到Hp感染，尤其是VacA陽性菌株感染，表明Hp感染在中國高危地區的賁門腺癌發病中起著誘導賁門腺癌細胞增殖的重要作用。同時，一項在中國河南省林州市進行的基于人口的橫斷面研究通過檢測碳13尿素呼氣測試及對胃賁門黏膜測序，也發現了Hp的感染率隨組織病變嚴重程度的增加而增加，從正常胃賁門黏膜的34.12%增加到胃賁門高級別上皮內瘤變（CHIN）/胃賁門腺癌的52.17%，即賁門癌的發生也與Hp感染相關[11]。

至今為止多項研究均支持根除Hp可以有效降低胃癌發生率這一觀點。國外一項包含598名受試者的長達10年的隨訪研究發現，根除Hp后，胃黏膜病變如萎縮性胃炎及腸化癥狀均能不斷改善，甚至在一年隨訪中消失，該研究還提示，通過逆轉萎縮性胃炎和腸上皮化生，根除幽門螺桿菌可以預防腸型胃癌[12]。2016年第五次全國Hp感染處理共識會上提出Hp感染作為胃癌發生重要且可干預控制的危險因素，應成為胃癌的一級預防措施[13]。

2 Hp感染導致胃癌的機制

2.1 Hp感染誘導氧化應激造成DNA損傷

活性氧（ROS）作為生物體內需氧細胞正常代謝的天然副產物，已被證實通過誘導基因突變和激活致癌途徑來促進腫瘤的發生[14]。黃學文等[15]將Hp提取液與AGS細胞共同孵育后通過流式細胞術檢測細胞內ROS水平，證實了Hp感染與AGS細胞內ROS水平的增高呈正相關。Hp感染導致ROS生成增多，中低水平ROS參與機體的免疫過程，而一旦ROS濃度過高就會損傷DNA，從而誘導胃黏膜發生氧化應激。研究[16～17]表明Hp主要毒力蛋白CagA能誘導線粒體產生ROS。鮑麗雅等[18]通過檢測Hp感染胃癌細胞線粒體自噬相關蛋白表達的情況，得到CagA（+）組較CagA（-）組線粒體自噬相關蛋白parkin、p62、LC3蛋白表達上升的結果，提示Hp CagA對線粒體自噬有一定調控作用，這可能參與了Hp誘導胃癌發生的過程。人體的免疫反應往往不能完全清除Hp，隨著Hp慢性感染，激活巨噬細胞上調精胺氧化酶（SMO），促進H2O2形成，造成ROS累積，超過細胞抗氧化能力，使細胞處于氧化應激狀態，使線粒體結構和功能發生異常，并減少細胞內還原型谷胱甘肽（GSH）的水平，導致DNA損傷突變，從而提高胃正常細胞癌變概率[19]。

2.2 Hp感染通過DNA甲基化調控腫瘤相關基因

DNA甲基化可以在改變遺傳表現的同時不改變DNA序列，過去數十年，大量研究證實異常的DNA甲基化與腫瘤的發生有緊密的聯系[20]。P16基因編碼的產物P16蛋白作為CDK4的抑制因子，在cyclinD1-CDK4/6-pRb通路中起負反饋作用[21～22]。已有研究證明Hp感染與基因啟動子的DNA甲基化有顯著相關[23]，Hp感染陽性患者發生P16基因甲基化的概率比未感染Hp的患者明顯升高，且根除Hp的患者較未治療患者P16甲基化顯著減少，這說明根除Hp可以逆轉P16基因的甲基化[24]。Hp感染后，通過P16基因的異常甲基化，抑制Rb蛋白甲基化，阻止Rb蛋白失活和轉錄因子E2F的釋放，促使細胞從G1期進入S期，并使細胞停留在S期，造成DNA損傷，導致細胞周期失去控制，細胞無限生長，從而引發胃癌[25～26]。隨著DNA甲基化檢測技術的進展，人們對異常DNA甲基化促進腫瘤發生的認識，從抑制抑癌基因和促進原癌基因的表達深入到其是通過基因啟動子的DNA甲基化來完成。來自廣州的陳綺丹等[27]采用巢式降落式甲基化特異性PCR法檢測Hp陽性及陰性兩組胃癌患者胃黏膜組織中抑癌基因PTEN DNA甲基化的水平，發現Hp陽性組胃黏膜組織中PTEN啟動子甲基化水平較陰性組明顯升高，提示PTEN啟動子甲基化致使PTEN在胃黏膜組織中的表達下降可能也參與了胃癌的發生過程。

2.3 Hp感染通過激活Wnt/β連環蛋白通路產生上皮間質轉化

上皮間質轉化（EMT）是上皮細胞轉化為具有間質細胞表型的生物學過程，上皮間質轉化在腫瘤侵襲和轉移中起重要作用，腫瘤細胞發生EMT獲得間質細胞表型，并且失去細胞極性得到較高的侵襲與轉移的能力[28～29]。周法庭等[30]以Hp菌株刺激胃黏膜上皮細胞及胃癌細胞觀察細胞發生EMT的變化，發現Hp菌株可使胃癌細胞的β-連環蛋白向核內移動，下調細胞E-鈣黏蛋白的表達，促進N-cadherin、Twist和MMP-9的表達，證實了Hp能誘導胃癌細胞發生EMT，促進胃癌細胞遷移的假設。無獨有偶，CHEN等也觀察得到H.pylori分泌的新型致癌因子Tipα能夠誘導胃上皮細胞發生EMT從而促進腫瘤進展的結論[31]。目前Hp誘導細胞發生EMT的機制尚不清楚，可能是通過分泌致癌因子Tipα激活Wnt通路實現。Wnt通路是調節上皮間質轉化至關重要的通路[32]。感染Hp后，跨膜受體FZD蛋白家族接收Wnt信號，通過下游蛋白激酶的磷酸化作用抑制β-連環蛋白降解，使其在細胞質中堆積并進入細胞核結合T細胞因子（TCF），啟動下游靶基因c-myc、cyclinD1、snail等的轉錄，啟動EMT過程，并促進胃癌的發生[33～34]。

2.4 Hp感染影響胃癌干細胞（GCSCs）分化

胃癌干細胞被認為具有啟動腫瘤發生和促進進展的能力，它來源于胃成體干細胞及骨髓來源的遷徙性細胞[35]。一項研究將胃癌細胞與CagA陽性Hp菌株或CagA同源突變菌株共同培養，檢測到與CagA陽性菌株共同培養的胃癌細胞表現出癌癥干細胞特性，表現包括CSC特定表面標志物CD44和Lgr5，以及Nanog和Oct4等多能基因的表達增加。這些改變在CagA同源突變菌株感染的胃癌細胞中沒有被觀察到，可以得到Hp通過依賴毒力蛋白CagA介導β連環蛋白磷酸化從而激活 Wnt/β連環蛋白通路，對Nanog和Oct4基因進行調節以促進胃癌細胞中類似CSC的特性，啟動并促進胃癌發生的結論[36]。慢性Hp感染可能通過引起正常胃腺體細胞及上皮細胞分子損傷，并影響胃干細胞分化及誘導源于骨髓的間充質干細胞遷徙至胃以修復胃損傷來影響胃癌干細胞分化，而干細胞壽命較長，更易累積突變，進而形成胃癌。

3 小結

胃癌早期診斷困難，發現時已是晚期，而一旦錯過手術治療，預后常常較差，這就決定了單純外科手術治療的局限性和綜合治療的必要性。晚期胃癌的分子靶向治療作為目前國內外研究的熱點已取得了極大的進展，但耐藥及不良反應的出現使得臨床使用效果并不理想，進一步研究Hp與胃癌發病機制的聯系，可能為胃癌的早期篩查及靶向治療提供新思路。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-08-01 修回日期：2021-09-14）

（編輯：梁明佩）