博落回有效成分的提取及其在畜牧生產中的應用

孫璐瑩 王少林

摘要：博落回是我國的傳統中藥，含有大量的異喹啉類生物堿以及多種有活性的藥理成分，具有多種藥理活性，抗菌效果好且無殘留和耐藥性等問題，作為飼料添加劑還有促進動物生長的作用，有著巨大的發展前景。本文介紹了博落回植物的培育方式及其抗菌消炎等多種藥理作用，簡述了目前在畜牧生產領域的應用情況，整理了提取分離到的生物堿成分并介紹了相關的提取分離方法。目前，博落回在畜牧行業主要應用是作為作飼料添加劑，其有效成分的分離提取方法較多，工業上還是以傳統的浸提、滲漉、回流等方法為主。本文為博落回藥材的進一步開發指明了方向，也為中藥資源的綜合開發利用提供了思路。

關鍵詞：博落回;藥理作用;活性成分;提取工藝

博落回作為我國的傳統中藥有著非常大的開發利用價值，具有抗菌譜廣、無耐藥性、無殘留、安全性好，分布廣等諸多優點，所含的生物堿以及其他的有效成分有著很大的發展前景?，F今抗生素濫用帶來的抗生素殘留、細菌耐藥性等問題，給人類的生存環境和身體健康造成了巨大的威脅，當前養殖業急需尋找或者開發綠色、高效、無污染的抗生素替代品來遏制耐藥現象的進一步惡化。博落回作為一種純天然綠色生物產品，有著良好的抑菌活性以及促進動物生長性能等多種功效，不管是作為獸藥治療還是作為飼料添加劑，都對促進畜禽健康生長起到了重要的作用。

1 博落回的生長培育以及藥理作用

博落回在我國共有兩個種，分別為博落回Macleaya cordata（Willd）R.Br.和小果博落回Macleaya microcar-pa（Maxim.）Fedde，系罌粟科博落回屬植物[1]。在我國，博落回（大果）主要分布在湖南、安徽、福建、廣東、廣西、貴州、河南、湖北、江蘇、江西、浙江11個省區，小果博落回主要分布在甘肅、湖北、河南、山西、陜西、四川、重慶7個省市。已有研究發現湖北省和河南省同時分布博落回和小果博落回的野生資源[1]，博落回在日本、俄羅斯、烏克蘭也有分布。

1.1 生長培育

博落回具有較強的生態適應性，對氣候環境要求不嚴，具有優秀的抗寒、耐旱能力，在多種質地類型的土壤上均能生長，但以pH值中性至偏堿性、通透性好、土層深厚和光照充足的肥沃土壤為宜[2]。博落回的栽培管理較為簡單，人工培育時應選擇背風向陽，地勢較高、土壤肥沃、土質疏松的地塊，3月上旬開始播種，適時采收[2-3]。在相同條件下，博落回植株地上部分各器官生物堿含量最高是果實，葉次之，莖最少[4]。葉片一年可在7月上旬或9月下旬采摘;蒴果最佳采收期為8月底至9月初，此時的蒴果的血根堿和白屈菜紅堿含量最高[5]。

目前，我國科研人員利用雜交育種，已選獲雜交變異（如三角形果等）品種，還獲得博落回和小果博落回其他雜交種、不同產地博落回雜交種等[1];通過化學、輻射處理種子誘發突變，獲得有價值的新突變體。研究人員利用植物組織培養技術建立了穩定高效的博落回花藥離體培養以及植株再生體系，培育出了博落回單倍體材料[6]，為博落回的基因研究提供了優質素材。在全基因組數據支持下，利用SSR等分子標記技術，對博落回遺傳多樣性進行研究[7]，為今后利用分子標記技術、選育高生物堿含量的博落回提供基礎，將選出的優勢博落回植株進行雜交，可以拓寬遺傳基礎，發掘有利基因，從而促進博落回的遺傳改良和新品種培育。

1.2 藥理研究

博落回具有悠久的藥用歷史。文獻記載其具有祛風鎮痛、解毒消腫等功用。傳統中草藥博落回主要治療毒膿腫、惡瘡潰瘍、疥癬、滴蟲性陰道炎等;亦有殺蟲、止癢之功效。博落回中含有生物堿、黃酮、萜類、甾體揮發油等多種化學成分，其中主要的生物活性成分為異喹啉類生物堿，主要有抗菌消炎、抗腫瘤和改善肝功能等藥理作用。

博落回全草中所含的許多生物堿都具有抗菌性。從博落回不同部位獲得的生物堿的粗提物對金黃色葡球菌、枯草芽胞桿菌、草分支桿菌和環狀芽孢桿菌等代表性細菌均具表現出了較強的抑制作用，對金黃色葡萄球菌的抑制作用最強[8]。汪學軍等[9]以大腸桿菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌為指示菌，采用牛津杯法和紙片法證明了博落回根部的抑菌活性最佳;從博落回中提取分離得到的血根堿、白屈菜紅堿對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、雞葡萄球菌和豬霍亂沙門氏菌的抗菌效果很好[10]。血根堿體外抑菌性實驗表明，其對于金黃色葡萄球菌、侵襲性大腸埃希氏菌、甲型副傷寒沙門氏菌等致病菌的效果優于鹽酸金霉素。此外，血根堿能夠有效清除由于抗生素濫用產生的細菌生物被膜。研究證明，血根堿具有影響沙門氏菌、大腸桿菌生物被膜及胞外多糖的作用，可以改變這兩種菌的生物被膜結構形態[11]。除細菌外，博落回對某些真菌也表現出了抑制作用。博落回的有效成分血根堿對臨床常見致病真菌如白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、新型隱球菌、煙曲霉菌以及紅色毛癬菌等都有較好的抗菌活性，并且對一些對氟康唑耐藥的真菌也表現出與對敏感菌類似的抗菌活性[12]。博落回的有效成分揮發油也具有一定的抗菌效果，且對真菌的作用效果突出，對根霉的作用最好[13]。博落回的抗蟲效果明顯，其有效成分生物堿對很多害蟲能產生拒食、胃毒、毒殺、抑制生長發育、殺卵和種群抑制等多種作用[14]。此外，博落回還對福壽螺[15]、釘螺[16]等具有一定的殺螺效果。

除植物本身所含有效成分外，博落回植物的內生真菌和細菌能夠產生與其宿主植物相似的化學有效活性成分。博落回內生細菌枯草芽孢桿菌、根瘤菌可產生生物堿[17]，從其根部分分離出的放線菌經驗證具有一定的抑菌效果[18];博落回內生真菌也有抗菌活性，如層出鐮刀菌可產生生物堿[19]。這些植物的內生菌產生相似有效成分也能夠發揮相同的作用。博落回在發揮抑菌作用的同時還能夠緩解病原菌感染引起的各種炎癥反應，有研究證明血根堿能夠使炎癥因子基因的表達下降，IL-10基因的表達增高，通過NF-κB介導的信號通路發揮抗炎作用[20]。

博落回的生物堿是抗腫瘤的有效成分，可通過多種作用機制抑制腫瘤細胞，如通過影響酶的活性、信號轉導通路、誘導細胞凋亡等[21]。其中含有的血根堿對肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌和血液惡性腫瘤都具有一定的效果[22]。博落回還有一定的護肝作用，臨床上有以博落回為君藥配伍組方用于病毒性肝炎的治療，并取得了明顯的療效。楊軍衡和汪葵[23]的藥理實驗表明，博落回對四氯化碳、半乳糖胺所致急性肝損傷模型，均有顯著改善肝臟功能作用。肖俐等[24]通過實驗證明博落回提取物對大鼠急性酒精性肝損傷具有保護作用。此外，博落回對實驗性肝纖維化有一定的防治作用，其機制可能與其保護肝細胞膜、減輕肝臟炎癥及抗脂質過氧化作用有關[25]。

博落回所含的生物堿有局部麻醉作用，口服易引起中毒，輕者出現口渴、頭暈、惡心、嘔吐、胃燒灼感及四肢麻木、乏力等癥;重者出現煩躁、嗜睡、昏迷、精神異常、心律失常而死亡[26-29]。王超等[30]對博落回總堿進行了半數致死量測定得到結論，博落回總堿按毒性分級標準屬于大毒性。

2 博落回在畜牧生產中的應用以及藥動學研究

2.1 臨床應用

博落回作為中藥外用可治療手足股癬、痔瘡感染等癥[31-32]，在臨床上已有治療宮頸糜爛、宮頸間變、防止宮頸癌的博落回栓劑[33]，治療皮膚病的煎劑、酊劑等。還可加工用作口服液[34]、生產注射液、顆粒劑、膠囊劑、酊劑、散劑、片劑及生物農藥可濕性粉劑、溶液劑原料。目前，博落回相關產品已在動物養殖行業發揮了巨大的作用，博落回注射液被載入2003年版《獸藥質量標準》，對仔豬的白痢、黃痢有較好的治療效果。博落回被歐洲食品安全局認可為用于動物飼料添加劑的資源植物，湖南美可達生物資源有限公司的博落回散（“美佑壯”產品）獲批為中國首個二類中獸藥藥物飼料添加劑[35]，主要用于家豬，也可用于家禽養殖和淡水水產養殖，在全球均有銷售。

博落回生物堿具有廣譜抗菌性，因此可作為抗生素替代物使用，不僅能夠調節腸道微生物菌群結構，治療細菌感染性疾病，除發揮多種治療作用外，還能夠加強免疫力，提高動物食欲，促進動物生長。這是由于博落回的有效成分血根堿可以減少芳香族氨基酸的降解，提高飼料中芳香族氨基酸的有效含量，有利于保持飼料中不同氨基酸之間的平衡，促進氨基酸向蛋白質的轉化，從而提高整個飼料的營養水平[36]。

在豬生產中的應用中，博落回提取物能夠降低腹瀉率以及提高豬只生長性能，博落回添加在豬飼料中能夠促進母豬采食量，增加食欲[37];何夏陽[38]在斷奶仔豬飼糧中添加0.5mg/kg血根堿，結果顯著提高了斷奶仔豬平均日增重、降低了料重比和腹瀉率。戴波[39]結合生產成本、效益與臨床使用結果表明仔豬日糧中添加0.5mg/kg血根堿可預防和治療仔豬腹瀉，同時也印證了博落回能夠提高飼料轉化率，能夠改善仔豬生長性能。博落回提取物能夠提高斷奶仔豬血清免疫球蛋白G、一氧化氮含量和溶菌酶活性，顯著改善免疫功能，明顯增強斷奶仔豬抗病能力，從而改善生長性能，其效果優于土霉素[40]。

博落回在家禽生產中的作用主要集中于提高肉雞成活率、日增重、料肉比、生長性能以及改善肌肉品質等方面，博落回提取物也可以提高家禽食欲，促進生長，改善蛋品質[41]。博落回含有豐富的普羅托品類生物堿，主要是原阿片堿和別隱品堿已開發成博落回提取物產品——博普散，應用于治療蛋雞輸卵管炎。有研究表明，博落回血根堿對沙門氏菌的抑菌效果優于青霉素鈉，在雞飼料中添加博落回生物堿可以有效改善黃羽肉雞的空腸形態結構，提高空腸中的乳酸桿菌數量[42]，血根堿可改善細胞和體液免疫力，降低回腸微生物數量，進而改善蛋雞的腸道健康指數[43]。此外，其生物堿還能夠促進某些益生菌的增殖，直接或間接抑制有害菌的生長，促進黃雞小腸絨毛形態結構的發育，改善小腸的消化吸收功能，從而提高動物生產效率。劉露露等[41]研究發現，飼料中添加200mg/kg博落回提取物可以顯著提高雪峰烏骨雞蛋殼厚度和蛋黃指數，改善蛋品質;李長虹等[44]研究發現在基礎日糧中添加博落回散30g/t時對提高肉鴨的生產性能最有效。

除了在豬和家禽上的應用以外，博落回提取物還可在反芻動物、乳鴿等生產應用中發揮作用。在湖羊飼料中適當添加博落回提取物可以有效降低甲烷的生成，并且改變瘤胃的發酵模式，促進湖羊生長[45]。博落回提取物能夠改善牛乳品質，提高血液抗氧化能力、血紅蛋白水平等，緩解奶牛隱性乳房炎[46]。侯振東[47]的實驗表明博落回的不同生物堿有促進乳鴿生長、提高日增重和降低料肉比的趨勢。

2.2 博落回產品的藥動學研究

博落回目前已應用于動物生產，但對于其產品在靶動物的藥代動力學研究并不充分。博落回血根堿主要代謝途徑是被還原成毒性較低的二氫血根堿[48]，有研究表明白屈菜紅堿（CHE）、別隱品堿（ALL）和原阿片堿（PRO）的代謝殘留在大鼠和豬的體外代謝存在種屬差異，且三種生物堿的代謝率均是大鼠高于豬。此外，三種生物堿在大鼠體內組織中存在一定殘留，但是大部分組織的殘留量很低[49]。石琦[50]對血根堿和白屈菜紅堿在雞體內的藥代動力學研究顯示，血根堿在雞體內吸收快、分布快、代謝快，但吸收率低，口服給藥出現雙峰，表明血根堿的吸收可能經過肝腸循環。陳梅[51]在1日齡健康白羽肉雞飼料中添加博落回產品（Sangrovit）發現僅在添加量為500mg/kg組中測得血漿中二氫血根堿含量為0.552μg/L，肌肉中二氫血根堿殘留量為0.804μg/kg。普羅托品類生物堿PRO和ALL在肉雞體內吸收和消除快，吸收率較低，PRO在體內滯留的時間較長，ALL體內的滯留時間較短。PRO和ALL絕對生物利用度分別為2.07%和1.19%，表明生物堿在肉雞體內的生物利用度低[52]。梁豐達[53]在博落回散在豬體內的藥代動力學研究結果表明，在相同給藥劑量的情況下，直腸給藥的吸收效果優于口服給藥。血根堿吸收快、代謝快，在體內只滯留2h左右就已經消除完畢，但是其代謝產物二氫血根堿在體內的滯留時間較長。馮宋崗[54]通過靶動物豬90d飼喂美佑壯（博落回散）的實驗，對豬各組織中四種生物堿的藥物殘留進行定量分析，并結合博落回提取物的急慢性毒性試驗等安全性評價結果表明，飼喂美佑壯的豬的肉食性產品是安全的。

3 博落回所含的生物堿及其提取分離

3.1 博落回分離出的生物堿

博落回總生物堿含量可達總質量的1.7%，主要化學成分為苯并菲啶異喹啉類生物堿，根據構成該類生物堿的基本結構（骨架）類型，異喹啉類生物堿可分為20多種[55]，目前，在博落回屬植物中能分離到并且確定結構的生物堿有30余個，如血根堿，白屈菜紅堿，原阿片堿和別隱品堿等和一些托品類生物堿。此外，還含有甾體化合物、萜類化合物、糖、多糖及其苷類、強心苷、香豆素內酯及其苷、皂苷、黃酮及其苷、揮發油類等多種成分。

3.2 博落回生物堿的提取分離

博落回作為藥用植物，其成分復雜多樣，須選用合適的方法將有效成分提取出來并進行分離，博落回植株的不同部位生物堿含量不同，其中以果莢血根堿含量較高，莖葉其次。從博落回的不同部位提取分離得到血根堿、白屈菜紅堿、氧基血根堿、原阿片堿、別隱品堿、小檗堿等的方法較多，一般是從博落回植物中獲得粗提物，再進行純化以獲得單體化合物。獲得博落回總堿提取物的方法常用的包括浸提法、滲漉法、回流法、內部沸騰法、超聲（輔助）萃取法等。

浸提法是使用最早、最為廣泛的方法，博落回生物堿醇溶性較好，將博落回全草（或者植物的不同部位）使用乙醇或甲醇進行溫浸（一般為60℃），取浸出液即可。酸化有利于生物堿的浸出，所以可適當降低pH值進行提取[66]。有研究表明，常用的4種提取方式中，提取率從低到高依次為沸水提取法、酸水浸提法、乙醇浸提法、酸性乙醇浸提法。乙醇濃度增高會促使提取率逐漸增大，80%-90%的乙醇提取率均在90%以上。因此，目前工業使用酸性乙醇作為提取液較為合適。在浸提法的基礎上進一步演化出了滲漉法和回流法，滲漉法主要的步驟是加入過量稀硫酸進行浸泡，然后轉移至滲漉柱中，再加入同濃度硫酸溶液以一定流速進行滲漉提取，收集滲漉液?；亓鞣▌t主要是用酸性的水溶液或者乙醇溶液浸泡，在適當溫度下水浴回流提取一定時間，回收溶劑即得。該類提取方法操作較為簡單，但需要大量溶劑，且普遍耗時較長。內部沸騰法是一種在低溫條件下快速提取植物有效成分的方法，具有回收率高、產品雜質少及容易實現等優點，適用于大規模生產化，可用于多種天然有效成分的提取。關鍵步驟是在一定濃度乙醇浸泡后加入一定濃度的沸騰稀硫酸，保溫攪拌后冷卻過濾，將濾液pH值調至堿性，靜置后的溶液進行過濾，取濾渣，即得博落回總堿。有研究表明，該方法提取一次的提取率為13%，HPLC檢測到的血根堿含量為6.6%，白屈菜紅堿含量為3.1%[67]。

除傳統的提取方法外，還有借助超聲的方式提高提取效率的超聲輔助提?。║AE）法，借助微波提取的微波輔助提?。∕AE）法，利用超臨界流體特殊性的超臨界CO2流體萃取法等提取方法。超臨界流體具有較高的溶解能力、較高的傳質速率、較好的流動性能和很快到達平衡的能力，且具有良好的可調節性和選擇性，由此發展出來的超臨界萃取技術相對于傳統的水蒸氣蒸餾或有機溶劑萃取法具有獨特的優勢[68]。

博落回中生物堿的分離一般遵循生物堿提取分離的通性，主要是利用生物堿的溶解性差異、堿度差異、極性差異等來進行分離。博落回中生物堿的分離主要有傳統溶劑分離、大孔吸附樹脂分離法[69-70]和離子交換樹脂[71]等。新發展出的pH 區逆流色譜法（PZRCCC）、微流控芯片非水毛細血管電泳法[72]能夠實現較高純度的提取分離，還可通過調節溶液的 pH 值，制備高純度苯并菲啶總生物堿，產品的純度高達 98%[71]。除生物堿外，博落回中其他有效成分的分離也可通過相似的現代分離技術進行獲取，色譜技術可以實現包括生物堿在內的多種成分的分離，如硅膠柱層析，凝膠色譜法和半制備高效液相色譜等[73-74]。

4 結束語

博落回作用廣泛，且所含生物堿量很高，是一種非常有前景的抗生素綠色替代品，但由于其成分復雜，且具有一定毒性，使其在畜禽生產上的應用受到一定的限制。未來應在提取博落回生物堿的方法工藝上進行完善和創新，探索其在不同動物及不同生長階段的安全應用劑量，豐富動物飼用安全性和效果方面的研究，開發不同組分的新獸藥和不同應用領域的產品，擴大應用范圍，對博落回植物不同部位進行綜合利用開發，實現中藥資源的綜合利用。

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