改良二聯方案治療幽門螺桿菌感染的療效觀察*

邱 紅,陳宇橋,陳萬群,聶 丹,楊小軍,唐昭榮

(重慶市中醫院消化科 400021)

幽門螺桿菌(Hp)感染是慢性胃炎、消化性潰瘍的重要原因,并且與胃癌關系密切，被歸類為人類致癌物Ⅰ類，是我國胃癌的主要病因[1]。亦有研究發現Hp還可能與胃腸外疾病如心血管系統、血液系統、神經系統、皮膚系統等疾病有相關性。而我國是Hp高感染率國家，我國不同地區、不同人群Hp感染率為40%～60%[2]。2014年《京都共識》[3]將Hp相關胃炎定義為傳染性疾病，提出“治療所有 Hp 陽性者，除非有抗衡因素，均應行根除治療”。《幽門螺桿菌感染的處理：Maastricht Ⅴ/Florence 共識報告》[4]同樣強調不管有無癥狀和并發癥,推薦行根除治療。國內共識[5-6]與國外共識相近，《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[6]提出證實有Hp感染的患者皆推薦根除Hp。

目前Hp根除治療首選西藥治療方案，一種質子泵抑制劑(PPI)+兩種抗生素的三聯治療方案因根除率低目前已基本退出一線方案。最新國內外Hp相關指南共識推薦含鉍劑四聯為主要治療方案，包含PPI+鉍劑+兩種抗生素，但因細菌耐藥率的增加[7-8]及宿主因素和環境因素的影響，Hp根除率呈下降趨勢，又因四聯療法藥量及療程不斷延長，不良反應相對呈上升趨勢[9]。我國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[6]推薦了7種常見抗生素搭配：阿莫西林與克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四環素，以及四環素聯合甲硝唑，四環素聯合呋喃唑酮。其中阿莫西林耐藥性在不同的研究中均較少見[10-11]，所有包含阿莫西林四聯方案在根除Hp治療時作為首常選方案[12-13]。克拉霉素、左氧氟沙星耐藥性逐年上升，在根除治療中不重復使用。甲硝唑則因耐藥率過高，目前臨床治療常選用替硝唑等替代治療[14]。呋喃唑酮與四環素因不良反應較多臨床應用中相對較少[15-17]，因此，阿莫西林在根除治療中優勢更明顯。近兩年根據阿莫西林藥代學、藥動學特點，臨床通過大劑量高頻率給藥方法改良二聯方案來治療Hp感染取得了良好的效果，YANG等[18]通過對照研究觀察改良二聯方案治療14 d的Hp根除率達到90%以上，不良反應率低于鉍劑四聯療法，認為改良二聯可作為一線或補救方案用于臨床治療，并積極推廣于臨床。

因目前改良二聯方案根除治療相關報道中對照方案較單一，故本研究通過臨床觀察改良二聯方案以及對照多組含鉍劑四聯方案的Hp根除率，來探討Hp根除方案選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年12月1日至2020年12月31日本院經胃鏡檢查無器質性病變且Hp陽性的患者，所有患者均行尿素(13C)呼氣試驗，檢查結果提示Hp陽性(13C呼氣試驗結果大于4)，年齡18～75歲。排除標準：胃、十二指腸球部潰瘍；幽門狹窄、出血或穿孔者；入組前接受過Hp根除治療者；入組前4周接受抑酸、抗生素、鉍劑治療者；有食管、胃十二指腸手術史者；伴有重大全身系統疾病；對任何一種治療藥物過敏者；有嚴重心、肝、腎疾病者；妊娠和哺乳期婦女。本研究經醫院倫理委員會批準，并取得所有入選對象的知情同意。共入組患者240例。其中男105例，女135例，按照隨機數字表分為4組，分別給予根除Hp的不同治療方案，每組60例。

1.2 方法

1.2.1分組

根據不同治療方案分為A、B、C、D 4組，改良二聯治療組(A組，艾司奧美拉唑20 mg每日4次+阿莫西林 0.75 g每日4次)；含阿莫西林+克拉霉素四聯治療組(B組，艾司奧美拉唑20 mg每日2次+膠體果膠鉍200 mg每日2次+阿莫西林1 g每日2次+克拉霉素0.50 g每日2次)；含阿莫西林+左氧氟沙星四聯治療組(C組，艾司奧美拉唑20 mg每日2次+膠體果膠鉍200 mg每日2次+阿莫西林1 g每日2次+左氧氟沙星0.50 g每日1次)；含克拉霉素+替硝唑四聯治療組(D組，艾司奧美拉唑20 mg每日2次+枸櫞酸鉍鉀220 mg每日2次+克拉霉素0.50 g每日2次+替硝唑0.50 g每日2次)，每組60例，療程均為14 d。

1.2.2觀察指標

Hp的根除率；不良反應的發生率。隨訪結束后復查13C呼氣試驗，結果若為陰性則表示Hp根除成功，結果若為陽性則表示Hp根除失敗。隨訪中對每例受試者進行電話隨訪，詢問服藥期間是否出現包括皮疹、腹痛、腹瀉、頭痛、頭暈等藥物說明書標注的不良反應。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 各組患者性別分布比較

A組1例患者因服藥期間皮疹不能耐受，予以停藥處理，A組1例、B組3例因拒絕復查13C呼氣試驗，最終共235例患者完成治療。在性別分布中，A組男22例，女38例；B組男28例，女32例；C組男31例，女29例；D組男24例，女36例。經Kruskal-WallisH檢驗差異無統計學意義(χ2=3.288，P=0.349)，4組患者在性別分布上具有齊同可比性。

2.2 各組患者年齡分布比較

在年齡分析中，A組平均年齡(43.38±11.90)歲；B組平均年齡(46.25±12.99)歲；C組平均年齡(51.63±13.24)歲；D組平均年齡(47.55±13.40)歲。通過Kruskal-Wallis單因素分析差異有統計學意義(χ2=12.034，P=0.007)，進一步兩兩對比，A組與B組、A組與D組、B組與D組、C組與D組年齡分布差異無統計學意義(P>0.05)，A組與C組、B組與C組年齡分布差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 各組患者根除率比較

A組中53例患者根除成功；B組中43例患者根除成功；C組中41例患者根除成功；D組中34例患者根除成功。ITT分析顯示，最小t=17.25，χ2=15.032，P=0.002，認為4組根除率的差異有統計學意義。多重比較結果顯示，A組與B、C、D組比較，差異有統計學意義(P<0.05)；B、C、D組兩兩比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。PP分析顯示，最小t=15.52，χ2=18.788，P=0.000，4組患者Hp根除率差異有統計學意義(P<0.05)。多重比較結果顯示，A組與B、C、D組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；B組與C組比較差異無統計學意義(P>0.05)；B組與D組比較差異有統計學意義(P<0.05)；C組與D組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。在根除Hp治療中，A組(改良二聯方案)Hp根除率明顯高于其他3組；B、C、D組根除率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組患者Hp根除率比較(n=60)

2.4 各組患者不良反應比較

A組中5例患者發生不良反應，其中1例患者因皮疹程度較重中途終止研究；B組中7例患者發生不良反應；C組中8例患者發生不良反應；D組中6例患者發生不良反應。ITT分析中，其最小t=6.50，選擇χ2檢驗差異無統計學意義(χ2=0.863，P=0.834)。PP分析顯示，最小t=6.06，經χ2檢驗差異無統計學意義(χ2=1.500，P=0.682)，在根除Hp治療中，A、B、C、D 4組患者不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。含克拉霉素方案的患者皆出現輕度或中度口苦反應，故口苦未納入分析。

表2 各組患者不良反應比較(n=60)

3 討 論

Hp感染與眾多消化系統疾病密切相關，被證實是胃癌的可控因素，除外禁忌證，目前對于確診的Hp感染患者原則上均建議行根除治療[3]。雖然在Hp根治過程中可能出現各種不良事件，但是現有證據表明根除Hp利大于弊[19]。然而，近年的數據表明Hp的根除率正在逐年下降，其可能與抗生素的不規范使用有關，因此通過優化抗生素的方案已逐漸成為提高Hp根除率的研究方向。其中，通過阿莫西林藥物特性來設計的高頻率、高劑量的改良二聯方案已受到廣泛的關注，雖然該方案尚未出現在現有的Hp診治指南或共識中，但是越來越多的證據表明該方案在根除Hp治療中的優越性，在臨床上也逐漸被接納推廣，成為近年呼聲較高的一線備選方案。此外，提高PPI的使用劑量也被認為是改善Hp根除率的潛在方法，而在文獻[4]中已明確地提出了這一觀點。因此，本研究旨在進一步論證高頻次阿莫西林膠囊聯合PPI(阿莫西林膠囊 0.75 g/次，每日4次；艾司奧美拉唑溶片20 mg/次，每日4次)的改良二聯療法在根除Hp治療中的有效性及安全性。研究結果顯示改良二聯方案對Hp的根除率明顯高于含阿莫西林+克拉霉素、含阿莫西林+左氧氟沙星以及含克拉霉素+替硝唑的傳統四聯方案，此外，與傳統四聯根除方案相比，證實改良二聯方案具有較好的安全性。

改良二聯方案對Hp的根除率高于傳統四聯方案的可能解釋包含以下方面：(1)阿莫西林的殺菌效果具有時間依賴性的特點，因此傳統四聯療法中阿莫西林每日兩次的使用頻率難以保證有效血藥濃度的平穩性，而通過增加使用頻次可維持阿莫西林在體內的有效血藥濃度，從而保證其對Hp的抗菌作用；(2)阿莫西林在低Hp環境中更容易降解，而PPI 的高頻次給藥也可增強對胃酸分泌的抑制作用，從而防止阿莫西林在低pH環境下降解，延長阿莫西林的有效血藥濃度的維持時間，以發揮最大藥效。因此，在高頻次PPI 穩定、持久地抑制胃酸的前提下，通過增高阿莫西林的用藥頻次，將極大提高阿莫西林的血藥濃度及維持時間，從而發揮更為有效的抗菌作用。此外，抗生素耐藥往往是Hp根除失敗最為重要的因素，不同于克拉霉素和甲硝唑，阿莫西林耐藥率在大多數國家都低于5%，因此選擇以阿莫西林為基礎的改良二聯方案在Hp根除率方面更具優越性。(3)患者依從性往往也是影響Hp根除率的重要因素，而藥物不良反應常常是導致患者依從性差的重要因素，而在本研究中發現A組的不良反應發生率低于其他傳統四聯根除方案，因此不難推測這也可能是改良二聯方案對Hp的根除率高于傳統四聯方案的重要原因。

在多項研究中，各種二聯方案中所用PPI及抗生素的種類和劑量各不相同，且樣本量均較小，是否適合國內推廣尚不可知[18，20-22]。本研究表明，改良二聯療法根除Hp效果明顯，且本研究對照組更多，更具說服力。但本研究同樣存在著樣本量少、單中心研究，且通過單一的13C呼氣試驗作為Hp檢測方法，入組患者病歷欠完整，無吸煙、飲酒史等分析，結果可能存在一定偏差，還有待后期進一步研究。