利伐沙班與華法林用于非瓣膜性心房顫動患者栓塞預防效果的對比

謝雯熙 吳小楊

非瓣膜性心房顫動（房顫）是臨床常見病癥，相關報道指出，隨著人口老齡化，非瓣膜性房顫發生率呈現不斷攀升趨勢，并且較之健康人群，非瓣膜性房顫患者極易發生缺血性腦卒中、血栓栓塞，有必要接受抗凝藥物治療[1]。華法林是經典抗凝藥物，抗凝效果確切，不過由于劑量變異性大、治療窗較窄，加之容易與食物或是其他藥物出現相互作用，導致臨床應用受限[2]。利伐沙班是新型抗凝藥物，有報道指出，該藥劑量固定，治療窗寬，不易發生交叉反應，給藥方便，更適用于非瓣膜性房顫患者[3]。基于此，本文就非瓣膜性房顫患者接受利伐沙班與華法林治療對預防栓塞的效果展開分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月-2020年4月寧德師范學院附屬寧德市醫院接診的80例非瓣膜性房顫患者。（1）納入標準：①通過臨床表現（胸部不適、眩暈、心悸等）、心電圖檢查等確診；②符合口服抗凝藥物指征。（2）排除標準：①出血傾向；②心臟瓣膜疾病所致房顫；③存在研究所用藥物過敏史；④血小板減少；⑤重要臟器器質性病變；⑥中途退出研究（違反治療方案、依從性差）。采用隨機數字表法將患者分為觀察組（40例）、對照組（40例）。對照組：男21例（52.50%），女19例（47.50%）；年齡50～83歲，平均（66.0±14.3）歲；伴發疾病：高血壓10例（25.00%），慢性阻塞性肺疾病8例（20.00%），冠心病16例（40.00%），心包炎2例（5.00%），擴張性心肌病4例（10.00%）。觀察組：男23例（57.50%），女17例（42.50%）；年齡49～81歲，平均（65.7±14.2）歲；伴發疾?。焊哐獕?例（22.50%），慢性阻塞性肺疾病7例（17.50%），冠心病17例（42.50%），心包炎4例（10.00%），擴張性心肌病3例（7.50%）。兩組一般資料（伴發疾病、男女比例等）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可對比性。本研究經醫院倫理委員會批準，且患者閱讀知情書后同意參與研究。

1.2 方法

全部病例積極治療原發病，如營養心肌、降脂、降壓等，同時：（1）對照組口服華法林（齊魯制藥有限公司；國藥準字H37021314）治療，1次/d，2.5 mg/次，間隔 3 d 測定 1 次國際標準化比值（INR），結合INR值每次加減0.5 mg，直至INR值為2.0～3.0，INR值連續3次均處于2.0～3.0，則每月測定1次INR值即可。（2）觀察組口服利伐沙班（江蘇中邦制藥有限公司；國藥準字H20203733）治療，1次/d，10 mg/次。兩組均治療1年。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）心肌損傷指標、凝血指標：取入組病例治療前后5 ml空腹靜脈血，之后分離血小板血漿，通過血液分析儀（深圳市美思康電子有限公司；US-2200型）測定心肌損傷指標[N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP，正常值≤220 pg/ml），采用酶聯免疫熒光法]、凝血指標[D-二聚體（D-D，正常值＜230 ng/ml）、凝血酶原時間（PT，正常值 11.5～19.7 s），分別采用酶聯免疫熒光法、凝固法][4]。（2）血清炎性因子：取入組病例治療前后6 ml空腹靜脈血，之后分離取血清，保存于-80 ℃環境待檢，血清超敏C反應蛋白（hs-CRP，正常值0.06～10 mg/L）采用免疫透射比濁法檢測，腫瘤壞死因子-α（TNF-α，正常值 0.04～1.14 mg/ml）、白細胞介素 -6（IL-6，正常值＜17.4 pg/ml）采用酶聯免疫吸附試驗檢測[5]。（3）血栓栓塞發生率：包括肺栓塞、心肌梗死、缺血性腦卒中、下肢靜脈栓塞。（4）出血事件發生率：包括皮膚/齒齦出血、痰中帶血絲、眼結膜出血。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組心肌損傷指標、凝血指標對比

兩組治療前、用藥1年后的心肌損傷指標（NT-proBNP）、凝血指標（D-D、PT）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。用藥1年后，兩組的NT-proBNP、D-D均較治療前降低，PT較治療前延長（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組心肌損傷指標、凝血指標對比（±s）

表1 兩組心肌損傷指標、凝血指標對比（±s）

組別 時間 NT-proBNP（pg/ml） D-D（ng/ml） PT（s）對照組（n=40） 治療前 443.67±47.68 340.57±59.63 17.51±1.31治療后 209.57±37.95 123.64±19.88 19.44±1.25 t值 24.296 21.827 6.741 P值 0.000 0.000 0.000觀察組（n=40） 治療前 442.89±48.53 341.12±60.62 17.62±1.12治療后 210.04±36.91 122.44±18.57 19.21±1.24 t值 24.154 21.815 6.018 P值 0.000 0.000 0.000治療后組間比較t值 0.056 0.279 0.826治療后組間比較P值 0.955 0.781 0.411

2.2 兩組血清炎性因子對比

兩組治療前、用藥1年后的血清炎性因子（hs-CRP、TNF-α、IL-6）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；用藥1年后，兩組血清炎性因子均低于治療前（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清炎性因子對比（±s）

表2 兩組血清炎性因子對比（±s）

組別 時間 hs-CRP（mg/L） TNF-α（mg/ml） IL-6（pg/ml）對照組（n=40） 治療前 11.05±1.45 7.23±1.42 22.43±1.58治療后 2.12±0.31 1.88±0.37 12.93±0.44 t值 38.089 23.059 36.633 P值 0.000 0.000 0.000觀察組（n=40） 治療前 11.10±1.53 7.38±1.38 22.46±1.54治療后 2.09±0.33 1.83±0.40 12.89±0.45 t值 36.407 24.430 37.725 P值 0.000 0.000 0.000治療后組間比較t值 0.419 0.580 0.402治療后組間比較P值 0.676 0.563 0.689

2.3 兩組血栓栓塞發生率對比

觀察組血栓栓塞發生率（2.50%）與對照組（5.00%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組血栓栓塞發生率對比[例（%）]

2.4 兩組出血事件發生率對比

觀察組1例出血事件（2.50%），對照組7例出血事件（17.50%），觀察組低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組出血事件發生率對比[例（%）]

3 討論

房顫包括非瓣膜性、瓣膜性房顫，且以前者較為多見。臨床報道指出，非瓣膜性房顫通常因多重交錯的波狀折返型電活動所致，由于缺乏心房收縮，容易提升腦卒中、血栓發生率，危及生命安全[6]。所以如何預防血栓形成，成為治療非瓣膜性房顫患者的關鍵[7]。

本次研究表明，利伐沙班在治療非瓣膜性房顫患者時具有一定優勢。第一，非瓣膜性房顫發生時，心房喪失正常收縮節律，容易擴大左心房，導致纖溶系統、凝血系統功能失衡，損傷心房內膜，加速血栓形成[8-9]。所以多數患者伴有心肌損傷與凝血指標異常，本研究監測了兩組的NT-proBNP、D-D、PT，其中NT-proBNP產生自心肌細胞，若是心臟負荷增加，且存在心肌細胞損傷，容易提升NT-proBNP水平，誘發血栓栓塞；D-D能夠反映纖維蛋白溶解能力[10]；PT可以反映凝血因子活性。研究結果顯示治療前后兩組心肌損傷指標、凝血指標、血栓栓塞發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示華法林、利伐沙班在抗栓方面作用相當，前者是香豆素類抗凝劑，主要通過抑制維生素K參與肝臟中凝血因子（Ⅱ、Ⅶ等）合成而發揮抗凝效果，起效后維持時間長，效果優于雙香豆素、茴茚二酮等[11-12]。但劑量反應變異性大，劑量過大容易發生致命性出血，劑量過低難以取得理想療效，且容易受到多種因素干擾，所以治療期間必須監測INR值，以便合理調整用藥劑量，保障臨床療效，而后者屬于口服Ⅹa因子抑制劑，無須抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）介導，亦無須調整用藥劑量，通過阻斷Ⅹa因子活性位點，抑制血栓形成，與華法林在抗血栓、緩解心肌損傷、改善凝血方面的效果基本相當。第二，相關報道指出，房顫患者存在快速心房率癥狀，容易誘發左心房炎癥級聯反應，損傷心房內膜組織，加速心房內附壁血栓形成[13]。本研究結果顯示，兩組血清炎性因子（hs-CRP、TNF-α、IL-6）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示兩種藥物均能改善炎癥狀態，考慮原因為二者通過降低凝血酶原活性，可以參與上述炎癥因子表達的調控，從而降低血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平。第三，研究結果亦顯示觀察組1例出血事件（2.50%），對照組7例出血事件（17.50%），觀察組低于對照組（P＜0.05），提示較之華法林，利伐沙班出血率較低，主要是因為利伐沙班通過對凝血酶合成的抑制，從而避免組織因子誘發血小板聚集，但是不會影響二磷酸腺苷、膠原所致血小板聚集，加之與Ⅹa因子活性位點的結合存在可逆性，所以出血事件較少，安全性高。

綜上所述，對非瓣膜性房顫患者實施利伐沙班或華法林治療，均能預防栓塞，減輕心肌損傷，改善炎癥因子與凝血功能，但較之華法林，利伐沙班的出血風險更低，更具推廣價值。