重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合亮丙瑞林治療特發(fā)性中樞性性早熟的價(jià)值分析

蔡新喜 蔡清霞

性早熟在臨床較為常見(jiàn)，屬于一種兒科內(nèi)分泌病癥，主要指患兒第二特征提前出現(xiàn)，癥狀表現(xiàn)為女孩8歲前出現(xiàn)，男孩9歲前出現(xiàn)，或者女孩月經(jīng)出現(xiàn)于10歲前[1]。根據(jù)其發(fā)病機(jī)制可將性早熟分為外周性性早熟和中樞性性早熟，中樞性性早熟中特發(fā)性中樞性性早熟較為常見(jiàn)，具有較高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，女性發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高[2]。該疾病的主要癥狀表現(xiàn)為第二特征過(guò)早出現(xiàn)、骨骺成熟且閉合，患兒身高生長(zhǎng)停滯，不同于同齡兒童，很多患兒存在消極情緒。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，人們生活水平的顯著提升，生活方式發(fā)生明顯變化，我國(guó)兒童性早熟的發(fā)病率也呈不斷增加的趨勢(shì)，目前已成為兒童十分常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，性早熟問(wèn)題得到了人們的廣泛關(guān)注。特發(fā)性中樞性性早熟對(duì)患兒的主要影響為骨齡提前而導(dǎo)致成年身高減損，初潮早現(xiàn)及由疾病導(dǎo)致的心理不適應(yīng)。因此早期診斷和治療十分重要，目前臨床對(duì)該疾病的主要治療藥物為促性腺激素釋放激素類似物，其中亮丙瑞林緩釋劑應(yīng)用較為廣泛[3]。促性腺激素釋放激素類似物是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療特發(fā)性中樞性性早熟的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，是通過(guò)基因工程對(duì)天然促性腺激素釋放激素類似物的結(jié)構(gòu)與劑型的改變合成，促性腺激素釋放激素類似物具有極高的生物利用度，對(duì)促性腺激素釋放激素具有極強(qiáng)的親和性，促性腺激素釋放激素類似物使促性腺激素釋放激素受體產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)，對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸形成高度抑制作用，有效抑制卵泡雌激素、黃體生成素的分泌，進(jìn)而減少性腺合成與分泌激素[4]。重組人生長(zhǎng)激素也是一種常用的治療方法，但是臨床關(guān)于其療效仍存在一定的爭(zhēng)議。基于此，本研究對(duì)重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合亮丙瑞林治療特發(fā)性中樞性性早熟的效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月-2020年3月龍巖人民醫(yī)院和龍巖市中醫(yī)院收治的80例特發(fā)性中樞性性早熟女童。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）全部患兒8歲前存在第二性征，經(jīng)臨床確診為特發(fā)性中樞性性早熟；（2）對(duì)患兒進(jìn)行促性腺激素釋放激素（LHRH）試驗(yàn)，黃體生成素（LH）峰值＞5.0 IU/L，LH峰值/FSH峰值＞0.6；（3）出生時(shí)身長(zhǎng)、體質(zhì)量正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）性早熟通過(guò)外周性轉(zhuǎn)化為中樞性；（2）合并其他嚴(yán)重病癥；（3）具有家族遺傳性矮小癥。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組年齡8～11歲，平均（9.12±0.15）歲；身 高 121～140 cm， 平 均（135.32±6.03）cm； 骨齡9～12歲，平均（10.41±0.45）歲；體質(zhì)量指數(shù)13～20 kg/m2， 平 均（17.31±2.86）kg/m2。 觀 察 組年齡8～11歲，平均（9.23±0.18）歲；身高123～141 cm，平均（136.18±6.15）cm；骨齡9～12歲，平均（10.45±0.43）歲；體質(zhì)量指數(shù)14～21 kg/m2，平均（17.45±2.93）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核，患兒家屬均為知情自愿參與本次研究。

1.2 方法

對(duì)照組采取亮丙瑞林進(jìn)行治療，給予患兒注射用醋酸亮丙瑞林（生產(chǎn)廠家：武田藥品工業(yè)株式會(huì)社，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090037，規(guī)格：1.88 mg），使用方法為皮下注射。注射劑量為100 μg/kg，最大量不可超過(guò)3.75 mg，每4周進(jìn)行1次注射，治療周期為12個(gè)月。治療階段對(duì)患兒生命體征進(jìn)行嚴(yán)密觀察。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用重組人生長(zhǎng)激素（生產(chǎn)廠家：長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20173005，規(guī)格：2 IU/0.66 mg/0.4 ml/支）治療。每日注射劑量為0.15 IU/kg，睡前30 min對(duì)患兒進(jìn)行皮下注射。注射過(guò)程中需要對(duì)患兒肝功能、腎功能及甲狀腺功能等進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，還包括血糖及糖化血紅蛋白指標(biāo)，查看是否存在異常情況。治療周期為12個(gè)月，治療過(guò)程中對(duì)患兒身體情況進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患兒治療前后性激素水平，主要包括雌二醇（E2）、卵泡雌激素（FSH）、黃體生成素（LH）。檢測(cè)方法：抽取患兒空腹血液，對(duì)E2水平進(jìn)行檢測(cè)并比較，對(duì)患兒實(shí)施促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)，對(duì)激發(fā)后1 h兩組患兒的FSH、LH水平峰值進(jìn)行記錄和比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

治療前，兩組E2、FSH、LH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，觀察組E2、FSH、LH水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組治療前后性激素水平比較（±s）

表1 兩組治療前后性激素水平比較（±s）

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40） 29.11±2.83 17.13±3.52 5.24±0.57 2.12±0.21 7.72±0.45 4.42±0.34對(duì)照組（n=40） 29.03±2.52 21.81±2.33 5.36±0.59 3.84±0.38 7.77±0.38 7.08±0.41 t值 0.145 6.593 0.025 4.872 0.014 5.215 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 E2（pg/ml）LH（IU/L）FSH（mU/ml）

3 討論

近些年來(lái)，隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展及社會(huì)環(huán)境的巨大變化，人們的生活水平顯著提升，同時(shí)因?yàn)樯罘绞胶惋嬍沉?xí)慣發(fā)生了明顯的變化，導(dǎo)致兒童健康問(wèn)題變得愈發(fā)嚴(yán)重，成為一大社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題，其中兒童特發(fā)性中樞性性早熟的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈逐年增加的趨勢(shì)。目前臨床對(duì)特發(fā)性中樞性性早熟的發(fā)病機(jī)制尚未明確，相關(guān)臨床研究顯示導(dǎo)致特發(fā)性中樞性性早熟發(fā)病的主要因素包括環(huán)境、遺傳等[5]。青春期主要指兒童期靜止的下丘腦-垂體-性腺軸被重新激活，其主要特點(diǎn)體現(xiàn)在促性腺激素釋放激素脈沖釋放的程度及頻率有所提升，有助于促進(jìn)垂體分泌LH和FSH，進(jìn)而使性腺能力得到有效激活[6]。特發(fā)性中樞性性早熟同正常發(fā)育的機(jī)制完全相同，并且具備生育能力。但是該疾病存在一定的危害，主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：（1）患兒性意識(shí)不足，對(duì)疾病相關(guān)知識(shí)的認(rèn)知程度匱乏，如果出現(xiàn)了第二性征，很容易使患兒滋生負(fù)性情緒，如焦慮、恐懼、煩躁等，進(jìn)而產(chǎn)生心理問(wèn)題，對(duì)患兒的學(xué)習(xí)和生活造成嚴(yán)重影響；（2）因?yàn)榛純汗趋郎L(zhǎng)速度較快，骨骺提前愈合，因此與同齡兒童相比患兒身高較低，也會(huì)滋生負(fù)性情緒，使患兒感到自卑[7]。雖然性早熟兒童性征發(fā)育提前，但心理、智力發(fā)育水平仍為實(shí)際年齡水平，過(guò)早的性征出現(xiàn)和生殖器官發(fā)育會(huì)導(dǎo)致患兒存在心理障礙，女孩初潮過(guò)早，也對(duì)生活帶來(lái)諸多不便，嚴(yán)重者甚至影響其學(xué)習(xí)。因此對(duì)特發(fā)性中樞性性早熟進(jìn)行及時(shí)診斷并采取有效的治療措施十分重要。

近些年來(lái)，促性腺激素釋放激素類似物治療特發(fā)性中樞性性早熟取得了理想的成效，具有一定的治療效果和安全性，已經(jīng)被列入指南。促性腺激素釋放激素類似物中亮丙瑞林治療特發(fā)性中樞性性早熟的主要機(jī)制為抑制垂體分泌促性腺激素，使性腺發(fā)育得到有效延緩，進(jìn)而推遲青春期發(fā)育進(jìn)程[8]。采用亮丙瑞林治療的過(guò)程中需要注意以下幾點(diǎn)，第一，需要將上臂、腹部或臀部皮下作為注射部位；第二，每次更換注射部位，不可始終對(duì)同一注射部位進(jìn)行注射；第三，對(duì)注射針頭進(jìn)行檢查，避免扎入血管，叮囑患兒不要觸碰、按摩注射部位。相關(guān)研究顯示，患兒在使用促性腺激素釋放激素類似物治療過(guò)程中因?yàn)楣趋郎L(zhǎng)速度較慢，甚至存在激素缺乏癥[9]。重組人生長(zhǎng)激素是臨床治療矮小癥的一種常用治療方法[10]。根據(jù)本次研究結(jié)果可知，經(jīng)過(guò)治療后觀察組E2、FSH、LH水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該結(jié)果也說(shuō)明采取重組生長(zhǎng)激素聯(lián)合亮丙瑞林進(jìn)行治療效果理想。重組人生長(zhǎng)激素能夠促進(jìn)骨骼線性生長(zhǎng)，對(duì)于促性腺激素釋放激素類似物的療效具有較好的強(qiáng)化作用[11]。相關(guān)研究顯示促性腺激素釋放激素類似物單用劑量較大、費(fèi)用較高，同時(shí)存在一定的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是劑量較小會(huì)使性腺軸抑制不徹底，無(wú)法達(dá)到治療目的。如果需要長(zhǎng)時(shí)間使用超出生理劑量的重組人生長(zhǎng)激素。臨床醫(yī)師需要對(duì)用藥指征進(jìn)行全面把控，加強(qiáng)監(jiān)控[12]。同時(shí)對(duì)于重組人生長(zhǎng)激素的應(yīng)用，在家長(zhǎng)知情同意的情況下可以投入臨床應(yīng)用，同時(shí)在應(yīng)用過(guò)程中需要對(duì)患兒生長(zhǎng)速度、依從性、臨床治療效果及對(duì)升高的期望和家庭治療成本進(jìn)行全面評(píng)估，在這一基礎(chǔ)上制定科學(xué)合理的治療方案。

綜上所述，對(duì)特發(fā)性中樞性早熟患兒采取重組生長(zhǎng)激素聯(lián)合亮丙瑞林進(jìn)行治療效果確切，有助于改善患兒體內(nèi)激素水平，值得臨床采納。