艾拉莫德與羥氯喹治療原發性干燥綜合征有效性和安全性比較的系統分析①

梁 爽 姚 勝 高紫欣 谷三煒 姜振宇 馬 寧（吉林大學第一醫院風濕免疫科，長春 130021）

原發性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，好發于中年女性，男女比例達到1∶9［1］。國內患病率為0.33%～0.77%，世界患病率為0.1%～0.7%［2］。起病較隱匿，主要侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺和淚腺，嚴重時可導致視力受損［3-4］。全身表現可分為非內臟（皮膚、關節痛、肌痛）和內臟（肺、心、肝或腎、胃腸、內分泌、中樞和外周神經系統）；還可以存在紫癜、周圍神經病變、補體水平低、高免疫球蛋白血癥、中性粒細胞減少癥和淋巴細胞減少癥［5］。目前尚無完全治愈的方法，以減輕患者癥狀，提高生活質量，預防病情進展為治療目標［6］。常用免疫抑制劑包括羥氯喹、來氟米特、嗎替麥考酚酯、環孢素、艾拉莫德等［7］。艾拉莫德（iguratimod，T-614）是一種新型小分子抗風濕藥物，廣泛應用于日本和中國，通過抑制各種炎癥細胞因子發揮抗炎作用，通過抑制B 細胞活化從而減少免疫球蛋白產生，與其他的DMARDs 藥物的作用機制存在不同性和獨特性，近年來廣泛用于pSS 的治療［8-12］。羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）是國際指南推薦治療pSS 的基礎用藥。本研究通過Meta分析方法系統評價了T-614與HCQ 治療pSS 的有效性與安全性，為臨床治療方案的選擇提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 納入標準

1.1.1.1 研究類型 所有關于T-614 和HCQ 治療pSS 的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.1.2 研究對象 均經臨床明確診斷的pSS 患者，不限年齡、性別、病程［6］。

1.1.1.3 干預措施 試驗組采用T-614 治療，對照組采用HCQ 治療，同時伴有基礎治療。T-614、HCQ劑量均為常用劑量：T-614 為25 mg，bid；HCQ 為200 mg，bid；基礎治療為甲潑尼龍8 mg，qd。

1.1.1.4 結局指標 ①療效評價：臨床總有效率、ESSDAI評分（歐洲抗風濕病聯盟干燥綜合征疾病活動指數，European League against Rheumatism Sjogren's syndrome disease activity index）、ESSPRI 評分（歐洲抗風濕病聯盟干燥綜合征患者報告指數，European League against Rheumatism Sjogren's syndrome disease reported index）、淚液分泌試驗（Schirmeri 試驗）、唾液流率；②實驗室指標：IgG、ESR、RF、PLT、CD19＋CD27＋B 細胞百分率、抗心磷脂抗體（ACL）；③安全性指標：不良反應總發生率及各類型不良反應發生率。

1.1.2 排除標準 ①對T-614、HCQ 過敏者；②研究前2 周內接受免疫抑制劑、腎上腺皮質激素等治療的試驗；③有丙肝感染史；④患有艾滋病、淋巴瘤及結節病等疾病；⑤合并其他結締組織病、心腦血管疾病、肝腎和造血疾病；⑥存在重要臟器功能障礙或精神障礙；⑦繼發性干燥綜合征；⑧重復發表的文獻；⑨受試者基本信息或干預措施未提供的研究報告；⑩單純描述性研究，無對照藥物組；會議文章或無完整試驗方法及結果，僅以摘要形式發表的文獻。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science、CBM、VIP、WanFang Data 和CNKI 數據庫，搜集有關比較T-614與HCQ 治療pSS 有效性和安全性的RCT，檢索時限均從建庫至2020 年12 月。檢索采用主題詞和自由詞結合的方式。英文檢索詞包括：Iguratimod、T-614、Hydroxychloroquine、Hydroxychloroquine sulfate、HCQ、primary Sjogren's syndrome、Sjogren's syndrome、Sicca Syndrome、Sicca exocrinopathy、SS等。中文檢索詞包括：艾拉莫德、羥氯喹、硫酸羥氯喹、原發性干燥綜合征、舍格倫綜合征等。

1.2.2 文獻篩選與資料提取 2 名研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻和數據提取，若遇分歧，通過協商討論解決。對多篇數據相同文獻采用質量優先為入組原則。

1.2.3 文獻質量評價 由2名研究者依據Cochrane手冊5.1.0版推薦的RCT偏倚風險評估工具獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。如有分歧，仍通過討論或征求第三方意見解決。

1.3 統計學分析 采用RevMan 5.3軟件對納入研究進行統計分析。計量資料和計數資料分別采用均數差（mean difference，MD）及風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性分析（檢驗水平為α=0.1），并結合I2值定量判斷異質性大小。若I2≤50%表明各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta 分析；若I2＞50%則存在異質性，需進一步分析異質性來源，進行亞組分析或敏感性分析后，若異質性消失，則采用固定效應模型分析，若異質性仍存在，則采用隨機效應模型進行Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。發表偏倚采用漏斗圖進行評價。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初檢共獲得相關文獻248 篇，經逐層篩選，最后納入12 個RCT［13-24］。文獻篩選流程結果見圖1。

?［日］成田頼明:《行政の制度·システムの改革と會計検査のあり方》，《會計検査研究》22號【巻頭言】2000年第9期。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Process and results of literature screening

2.2 納入研究的基本特征與質量評價結果 納入研究的基本特征見表1。納入研究的偏倚風險評價結果見圖2、3。

表1 納入研究的基本特征（）Tab.1 Basic characteristics of included studies（）

表1 納入研究的基本特征（）Tab.1 Basic characteristics of included studies（）

Note：T.Test group；C.Control group；①Clinical effective rate；②ESSDAI score；③ESSPRI score；④Schirmeri test；⑤Saliva flow rate；⑥IgG；⑦ESR；⑧RF；⑨PLT；⑩CD19+CD27+B cells；?ACL；?Incidence of adverse reactions and various types of adverse reactions.

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果Fig.2 Results of risk of bias evaluation of included studies

圖3 納入研究的偏倚風險百分比評估圖Fig.3 Results of percentage risk of bias evaluation of included studies

2.3 療效評價

2.3.1 臨床總有效率納入9 個RCT［13-20，24］，共768 例患者。采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示：T-614組臨床總有效率顯著優于HCQ 組，差異有統計學意義［RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P＜0.000 01］（圖4）。

圖4 T-614 組與HCQ 組治療pSS 的臨床有效率比較的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of comparison of clinical effective rate of pSS between T-614 group and HCQ group

2.3.2 ESSDAI 評分 納入3 個RCT，共300 例患者［14-16］。采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：T-614 組ESSDAI 評分前后差值更大，說明T-614組能夠明顯降低患者ESSDAI 評分，顯著優于HCQ組，差異有統計學意義［MD=-1.94，95%CI（-2.25，-1.33），P＜0.000 01］（圖5）。

圖5 T-614 組與HCQ 組治療pSS 的ESSDAI 評分比較的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of ESSDAI score between T-614 group and HCQ group in treatment of pSS

2.3.3 ESSPRI 評分 納入2 個RCT［15-16］，共180 例患者。采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：T-614組可更有效降低患者ESSPRI評分，顯著優于HCQ 組，差異有統計學意義［MD=-2.16，95%CI（-2.98，-1.34），P＜0.000 01］（圖6）。

圖6 T-614 組與HCQ 組治療pSS 的ESSPRI 評分比較的Meta分析Fig.6 Meta-analysis of ESSPRI scores between T-614 group and HCQ group in treatment of pSS

2.3.4 Schirmeri試驗 納入3個RCT［14-16］，共300例患者。采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：T-614 組可有效提高患者淚液分泌量，Schirmeri試驗值高于HCQ 組，差異有統計學意義［MD=2.09，95%CI（1.62，2.56），P＜0.000 01］（圖7）。

圖7 T-614 組 與HCQ 組治 療pSS 的Schirmeri 試 驗比較的Meta分析Fig.7 Meta-analysis of Schirmeri test between T-614 group and HCQ group in treatment of pSS

2.3.5 唾液流率 納入2 個RCT［15-16］，共180 例患者。采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示：T-614 組可有效改善患者唾液流率，顯著高于HCQ組，差異有統計學意義［MD=0.39，95%CI（0.29，0.49），P＜0.000 01］（圖8）。

圖8 T-614 組與HCQ 組治療pSS 的唾液流率比較的Meta分析Fig.8 Meta-analysis of comparison of saliva flow rate between T-614 group and HCQ group in treatment of pSS

2.4.1 IgG 納入11 個RCT［13，15-24］，共864 例患者。采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：與HCQ 組相比，T-614 組能夠顯著降低IgG 水平，差異有統計學意義［MD=-2.96，95%CI（-3.55，-2.37），P＜0.000 01］（圖9）。

圖9 T-614組與HCQ組治療pSS的IgG比較的Meta分析Fig.9 Meta-analysis of comparison of IgG in treatment of pSS between T-614 group and HCQ group

2.4.2 ESR 納入10 個RCT［13，15-23］，共784 例患者。采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：與HCQ 組相比，T-614 組能夠顯著降低ESR 水平，差異有統計學意義［MD=-5.67，95%CI（-8.02，-3.33），P＜0.000 01］（圖10）。

圖10 T-614 組與HCQ 組治療pSS 的ESR 比較的Meta分析Fig.10 Meta-analysis of ESR between T-614 group and HCQ group in treatment of pSS

2.4.3 RF 納入10 個RCT［13，15-19，21-24］，共804 例患者。采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：與HCQ 組相比，T-614 組能夠顯著降低RF 水平，差異有統計學意義［MD=-4.53，95%CI（-5.80，-3.25），P＜0.000 01］（圖11）。

圖11 T-614組與HCQ組治療pSS的RF比較的Meta分析Fig.11 Meta-analysis of RF between T-614 group and HCQ group in treatment of pSS

2.4.4 PLT 納 入5 個RCT［13，15-16，18，20］，共410 例患者。采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：與HCQ 組相比，T-614 組能夠顯著升高PLT，差異有統計學意義［MD=11.29，95%CI（7.53，15.06），P＜0.000 01］（圖12）。

圖12 T-614組與HCQ組治療pSS的PLT比較的Meta分析Fig.12 Meta-analysis of PLT between T-614 group and HCQ group in treatment of pSS

2.4.5 CD19＋CD27＋B 細胞百分率納入1 個RCT［15］，共86例患者。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：與HCQ 組相比，T-614 組能夠顯著降低CD19＋CD27＋B細胞百分率，差異有統計學意義［MD=-0.04，95%CI（-0.06，-0.02），P＜0.000 1］（圖13）。

圖13 T-614 組與HCQ 組治療pSS 的CD19＋CD27＋B 細胞百分率比較的Meta分析Fig.13 Meta-analysis of CD19+CD27+B cells in treatment between T-614 group and HCQ group in treatment of pSS

2.4.6 抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody,ACL）納入1 個RCT［24］，共80 例患者。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：與HCQ組相比，T-614組能夠顯著降低ACL，差異有統計學意義［MD=-0.33，95%CI（-0.50，-0.16），P＜0.000 1］（圖14）。

圖14 T-614組HCQ組治療pSS的ACL比較的Meta分析Fig.14 Meta-analysis of ACL between T-614 group and HCQ group in treatment of pSS

2.5 安全性評價

2.5.1 不良反應總發生率 T-614 治療pSS 的常見不良反應包括胃腸道反應，白細胞減少；HCQ 治療pSS 的常見不良反應包括胃腸道反應、心律失常、皮疹、眼毒性等，瘙癢、肝功能異常等較為少見；納入8 個RCT［13，15-16，18-20，22，24］，共632 例患者。采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示：T-614 組與HCQ組不良反應總發生率相比，差異無統計學意義［RR=0.69，95%CI（0.47，1.00），P=0.05］（圖15）。

2.5.2 各類型不良反應發生率 6 個RCT［13，15-16，18，20，24］報告了胃腸道反應發生率，共490 例患者。采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示：兩組差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.51，1.95），P=1.00］（表3）。8 個RCT［13，15-16，18-20，22，24］報告了皮疹發生率，共632 例患者。采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示：兩組差異無統計學意義［RR=0.53，95%CI（0.24，1.17），P=0.12］（表3）。7 個RCT［13，15-16，18-19，22，24］報告了瘙癢發生率，共572 例患者。采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示：兩組差異無統計學意義［RR=0.62，95%CI（0.24，1.63），P=0.33］（表3）。6 個RCT［13，15-16，18，20，24］報告了肝功能異常發生率，共490 例患者。采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示：兩組差異無統計學意義［RR=0.42，95%CI（0.15，1.16），P=0.10］（表3）。8 個RCT［13，15-16，18-20，22，24］報告了白細胞降低發生率，共632 例患者。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：兩組差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.40，2.50），P=1.00］（表3）。

表3 T-614組與HCQ組治療pSS的各類型不良反應的Meta分析結果Tab.3 Meta-analysis results of various types of adverse reactions in treatment of pSS between T-614 group and HCQ group

2.6 敏感性分析 結局指標中IgG、ESR 組I2值較高，表明存在統計學異質性，分別對其進行敏感性分析，采用逐篇剔除法，再進行合并分析，合并效應量及I2結果無明顯變化，提示結果尚穩定。

2.7 發表偏倚 對T-614 組與HCQ 組比較臨床總有效率指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，顯示對稱性較差，提示存在發表偏倚的可能性（圖16）。

圖16 針對T-614 組與HCQ 組治療pSS 臨床總有效率的漏斗圖Fig.16 Funnel chart of total clinical effective rate in treatment of pSS between T-614 group and HCQ group

3 討論

pSS 是一種復雜的異質性疾病，以外分泌腺的淋巴細胞浸潤和炎癥為主要特征，尤其是唾液腺和淚腺，表現為口腔和眼部干燥［25］；此外，75%的pSS患者還會出現腺體外多器官系統受累，從紫癜、蕁麻疹、炎癥性關節炎和雷諾綜合征等輕微癥狀，到更為嚴重的腎病、肺病和周圍神經病變等，都可能出現［6，26］。多種復雜因素共同參與了pSS 的發病機制，包括環境、激素、基因表達和表觀遺傳學參與調控的免疫穩態，從而導致了上皮細胞失調、炎癥和自身免疫反應［1，11］。pSS 的治療包括減輕外分泌腺癥狀和改善系統癥狀的改善疾病抗風濕藥物（DMARDs），分為局部治療和全身治療［27］。

T-614 是一種新型的DMARDs 藥物，具有抗炎和免疫調節功能［9］，2012 年在中國和日本批準用于治療類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）［28］，2014年亞太風濕病學會聯盟（APLAR）會議的RA 指南中推薦可作為難治性RA 強化治療的有效選擇［10］；特別是對于MTX、HCQ 等常用DMARDs 藥物以及托珠單抗等生物制劑臨床應答不充分的患者，均有顯著療效［29-30］。現在廣泛用于治療自身免疫性疾病和改善相關的炎癥，如干燥綜合征、IgG4 相關性疾病、狼瘡性腎炎等［11-12］。與HCQ 相比，T-614 治療pSS 的有效性及安全性如何，還未得到共識，因此，本研究系統評價兩種藥物治療pSS 的優劣。目前ESSDAI 和ESSPRI 評分是常用的評價SS 疾病活動度和患者主觀癥狀評分的評價標準，兩者常配合應用，已經成為廣泛量化SS 疾病活動的指標［11］。Schirmeri 試驗、唾液流率是診斷pSS 有力的淚腺和唾液腺證據之一，也是評價治療效果的有效指標。本研究結果顯示：T-614 組的臨床總有效率明顯高于HCQ 組，且在改善ESSDAI 和ESSPRI 評分以及淚腺、唾液腺功能方面也明顯優于HCQ 組，這說明T-614 聯合甲潑尼龍在治療療效、改善臨床癥狀方面明顯優于HCQ聯合甲潑尼龍。這可能與T-614通過有效抑制腺體膽堿酯酶活性，促進唾液和淚液的分泌，從而改善臨床癥狀有關［23］。

pSS 患者中免疫球蛋白均明顯升高，目前認為以IgG 升高為主，且與疾病活動度呈正相關［31］。另外，邵體紅等［32］發現RF 高滴度陽性的pSS患者易出現腺體外臟器受累，且炎癥指標及抗體水平均較高。本研究結果顯示：經過規范化治療，與HCQ 組相比，T-614組能夠有效降低與pSS疾病活動度有關的IgG、ESR 和RF 的水平。對于PLT 減少的pSS 患者，T-614 組PLT 升高水平明顯高于HCQ 組；同時對于ACL升高的pSS患者，T-614組降低ACL的水平明顯優于HCQ 組。以上證據表明，T-614 聯合甲潑尼龍能夠更有效地降低pSS 疾病活動度，改善患者的臨床癥狀，可能是更好的治療藥物。

B 細胞過度活躍是pSS 的關鍵致病因素，主要特征是淚腺和唾液腺異位生發中心的形成，因此，降低B 細胞活性、抑制免疫球蛋白的產生成為了治療的關鍵［1，33］。研究表明，T-614 不僅抑制T 細胞增殖，而且還通過激活PKC/EGR1 通路，抑制RA 患者體內的抗體分泌細胞（ASC）分化，從而調節B 細胞分化的免疫反應，達到緩解臨床癥狀［34］。但T-614在pSS 患者治療中是否能夠通過抑制B 細胞的活性而發揮作用，目前尚無確定研究。本研究僅有一篇文獻針對治療前后CD19＋CD27＋B 細胞百分率進行了比較，結果顯示：與HCQ 組相比，T-614 組能夠顯著降低CD19＋CD27＋B細胞百分率，這支持了前面的觀點，希望未來能夠得到更多的驗證。

T-614 常見不良反應包括胃腸道反應、轉氨酶升高、白細胞減少等；HCQ 常見不良反應包括胃腸道反應、心律失常、皮疹、眼毒性等，瘙癢、肝功能異常等較為少見；本研究結果顯示：T-614組與HCQ 組不良反應發生率方面，無明顯差異。這表明T-614治療pSS 的安全性與HCQ 相當，可成為治療pSS 的優先推薦藥物。

本研究的局限性：①納入的RCT 整體質量不高，大多未描述具體的隨機方法、隨機分配的隱藏和具體的盲法實施方法，可能存在偏倚風險，影響研究結論的可信度；②納入文獻全部為中文文獻，無英文文獻納入，未對其他語種及灰色文獻進行檢索，可能存在潛在的語言偏倚；③納入RCT 的樣本量相對較小，部分結局指標僅納入1個RCT，檢驗效能可能不足。

總之，當前有限證據顯示，T-614 聯合甲潑尼龍治療pSS 的療效高于HCQ 聯合甲潑尼龍，兩者治療的安全性相當。由于本研究受到納入文獻的數量和質量影響，結論可能存在一定的局限性，仍需大量高質量的研究加以證實。