美軍瘧疾化學預防模式對我國維和人員瘧疾防治的啟示

姜淑芳，袁本敏

瘧疾是一種經按蚊叮咬而感染瘧原蟲所引發的嚴重的蟲媒傳染病。根據世界衛生組織（WHO）《2019 年全球瘧疾報告》估計，2018 年全球瘧疾感染病例2.28 億例，死亡40.5 萬例［1］。聯合國剛果穩定特派團醫學統計數據顯示，瘧疾的患病率非常高［2］，李志偉［3］等報道2015 年8 月1 日至2018 年5 月31 日，中國駐剛果（金）維和二級醫院收治的感染性疾病中，瘧疾所占比例最高。盡管中國已獲得世衛組織消除瘧疾的認證，但瘧疾在非洲中部、南亞、東南亞等熱帶及亞熱帶地區依然嚴重，我國參與上述地區的維和人員仍然面臨著瘧疾的威脅［4-6］，在維和人員中仍有瘧疾病例發生［7-9］。

從第二次世界大戰以來，瘧疾化學預防一直是美國軍方衛生系統的優先事項，其化學預防模式隨著新藥的開發、舊藥的更換或臨床用藥的改變而不斷地進行調整。美國軍事衛生系統數據庫（MDR）記錄、分析全球軍事和民用醫療機構，藥房和醫療服務提供者的醫療保健數據，很多學者基于這些數據對影響美軍健康和作戰的醫療威脅進行了大量的研究。筆者就對基于美國衛生系統開展的關于瘧疾化學預防模式的研究進行回顧，以期為我國制定維和人員健康保護政策提供參考。

1 美軍瘧疾化學預防模式變化

1.1 概述

美國軍方將瘧疾列為對健康影響最嚴重的傳染病之一，為應對各種醫療威脅，美軍制定了一套詳細的部隊健康保護政策和程序，大大降低部署期間瘧疾的發生風險。最新的一項研究顯示，2009-2018 年期間，報告的年度發病數在35～126 例［10］，較之前明顯降低，這與美國瘧疾化學預防模式不斷調整有關。美國軍事衛生系統中用于預防瘧疾的處方藥主要包括：強力霉素（DX）、阿托伐醌-氯胍（AP）、甲氟喹（MQ）、氯喹（CQ）、伯氨喹（PQ）等，不同藥物的用量存在明顯的變化趨勢。

1.2 隨部署位置、規模調整預防藥物

全球各地主要流行的瘧原蟲種類不同，各地的藥物敏感性及耐藥性也不同，美軍根據自身軍事活動部署調整抗瘧藥物的一線用藥。如撒哈拉沙漠以南的非洲惡性瘧對CQ 耐藥，對MQ 耐藥的惡性瘧主要分布在東南亞，對CQ 耐藥的間日瘧原蟲局限在巴布亞新幾內亞和印度尼西亞。在上述地區，美軍避免使用包含CQ 和MQ 的預防用藥方案。2007-2011 年美軍在阿富汗活動比較活躍，DX 被選定為阿富汗一線抗瘧疾藥，之后，隨著在阿富汗活動強度減弱，DX使用量也隨之減少。

1.3 隨健康保護政策變化調整預防藥物

美軍在2007-2016 年的另一個顯著特征是MQ 的使用率下降非常明顯。這是因為MQ 會引起神經精神系統的不良反應，如焦慮、抑郁、失眠，以及精神病和偏執狂樣反應。因此，在2009 年，美國軍方健康保護政策發生了重大轉變，規定不再使用MQ 作為一線抗瘧疾藥物。

1.4 根據耐藥性監測調整預防藥物

自2012 年，美國疾病控制中心（CDC）每年都采用分子監測方法對包括美國軍事人員在內的抗瘧藥物的耐藥性進行監測。監測藥物包括乙胺嘧啶、磺胺多辛、AP、MQ、CQ 和青蒿素等。根據其最新發布監測報告顯示［11-12］，2016 年幾種藥物的耐藥性分別為乙胺嘧啶（93.0%）、磺胺多辛（70.5%）、CQ（44.7%）、MQ（4.3%）、阿托伐喹和青蒿素均小于1.0%。2017 年的耐藥性由高到低分別為乙胺嘧啶（69.4%）、磺胺多辛（33.3%）、MQ（2.7%）、CQ（2.7%）、阿托伐喹（2.7%），在青蒿素樣本中未檢測到耐藥性。 由于乙胺嘧啶和磺胺多辛耐藥性較高，CDC 已不建議采用二者作為抗瘧藥物。

1.5 探索預防新途徑

最近，他非諾奎和阿奇霉素等藥物也被逐漸用于瘧疾的預防和治療中。研究表明，他非諾奎能夠有效且安全地預防紅內期惡性瘧疾原蟲［13］，與氯喹聯合口服可使間日瘧復發率顯著下降［14］。將阿奇霉素添加到用于瘧疾化學預防的抗瘧藥中，盡管不會導致死亡或不因創傷和手術而造成的住院率的降低，但卻能降低疾病負擔［15］。此外，最新的研究提出通過瘧疾疫苗接種聯合化學預防來控制瘧疾的方式［16］。在非洲薩赫勒和亞薩赫勒區域招募志愿者開展的對照試驗表明，與單獨化學預防組相比，聯合用藥組對臨床瘧疾的保護效果為62.8%，對嚴重瘧疾住院的保護效果為70.5%，對瘧疾死亡的保護效果為72.9%。由此可見，瘧疾疫苗接種聯合化學預防干預措施，可使得非并發癥瘧疾、嚴重瘧疾和瘧疾死亡的發生率大大降低。

2 我國維和人員瘧疾防治現狀及啟示

2.1 我國維和人員瘧疾防治的經驗

我國維和人員預防瘧疾采取整體預防（包括環境整治消殺、教育宣教、安裝防蚊設施等）、藥物預防和個人防護相結合的方式，其中藥物預防方面，復方雙氫青蒿素片發揮了理想的瘧疾預防作用，不良作用少［17］。

維和人員感染瘧疾后，采取切斷傳播源、防止交叉感染、早診斷早治療、藥物治療等綜合方式迅速控制病情［18］，藥物治療根據患病癥狀的輕重采取不同藥物，輕癥患者門診給予口服雙氫青蒿素哌喹片，中重型患者給予青蒿琥酯+雙氫青蒿素哌喹片或蒿甲醚+雙氫青蒿素哌喹片，均取得令人滿意的療效［19-20］，其中重癥瘧疾及腦瘧患者首選青蒿琥酯聯合雙氫青蒿素哌喹片方案［20］。

2.2 我國維和人員瘧疾防治存在的困境

2.2.1 防瘧意識淡薄 隨著維和時間推移，官兵的防瘧意識逐漸淡薄，瘧疾感染可能性增加。官兵對預防用藥的重要性認識不足，少數官兵對抗瘧疾藥物的不良反應有畏懼心理，不愿長期服用。

2.2.2 耐藥 WHO 推薦以青蒿素為基礎的聯合療法，顯著降低了全球瘧疾的發病率和死亡率。然而，部分地區瘧原蟲已對青蒿素產生耐藥，沈偉偉等［21］報道1 例蒿甲醚耐藥重癥惡性瘧病例。值得注意的是，目前只要搭配的藥物保持有效，以青蒿素為基礎的聯合療法仍然高度有效。

2.2.3 新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情 新冠肺炎疫情對防瘧工作提出新挑戰，瘧疾和新冠肺炎均為傳染性疾病，有發熱相似癥狀，給醫務人員帶來挑戰。

2.3 構建我國瘧疾防治特色模式

學習借鑒國外做法，并充分發揮我國預防瘧疾優勢，從而構建維和人員瘧疾化學預防模式：（1）根據維和人員進入地區季節、瘧原蟲種類、是否耐藥，選擇相應有效的抗瘧藥物。（2）嚴密監測抗瘧藥物的臨床療效，尤其注重利用環比生存分析評價法監測青蒿素的耐藥性［21］，每2 年對一線瘧疾療法監測1 次，積極研究摸索最佳用藥組合和使用方法，達到避免耐藥、提升保護效率的目的。（3）加大新的藥物研發力度，從開發新的作用位點、改善藥代動力學特征入手，以達到減少服藥次數、降低不良反應、提高耐藥屏障的效果［22］。（4）了解瘧疾與新冠肺炎的相互作用，對診治瘧疾和新冠肺炎病例均具有重要意義，同時可為后續維和部隊提供有益借鑒。

盡管化學預防對于抗瘧具有重要的作用。但化學藥物的預防目的在于遏制瘧原蟲在體內的繼續繁殖，不能預防被蚊蟲叮咬，難以杜絕瘧疾的感染。更重要的是，長期口服抗瘧藥會導致瘧原蟲產生抗藥性，不利于瘧疾的診斷和治療，加之發生率高的不良作用，對部隊戰斗力無疑是另外一種形式的損害。因此，采用物理-化學綜合的防治措施才能標本兼治，將瘧疾感染風險降到最低。通過收集我國維和部隊和二級醫院防治瘧疾的成功經驗，除了上述化學預防建議，筆者提出其他幾條抗瘧建議：（1）早期診斷和治療瘧疾，可以降低瘧疾危險性和預防死亡，還可以減少瘧疾傳播［23］，因此應快速準確診斷疾病，及時進行抗瘧治療。（2）對于外勤人員，預防瘧疾最重要的就是防蚊蟲，因此使用長效殺蟲劑處理過的蚊帳，定期常態化對維和人員營區進行大面積超低容量噴灑擬除蟲菊酯類殺蟲劑是最有效的預防瘧疾的手段［24］，同時定期更換不同的殺蟲劑，避免產生耐藥性。（3）加強對維和人員開展瘧防知識健康宣教，以提高瘧防意識，引導其出現瘧疾相關癥狀后及時就醫。（4）對維和人員在化學預防的基礎上聯合疫苗接種，降低瘧疾發生率。

盡管中國目前已成功消除了本土傳播的瘧疾病例，但瘧疾防控的腳步仍未停歇。在將中國經驗因地制宜推廣的同時，應加大對于蚊蟲耐藥性等問題的研究，推動抗瘧藥物的創新研發工作。