常規血液指標鑒別肝癌與良性肝病的研究進展

駱情情，王婷，張焜和

南昌大學第一附屬醫院消化內科，江西消化疾病研究所，南昌 330006

肝癌主要是指肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），是全球第六大惡性腫瘤和第三大腫瘤相關死因。2020年肝癌新發病例905 677例，死亡病例830 180例，分別占惡性腫瘤發病和死亡總數的4.7%和8.3%，嚴重威脅人類健康[1]。肝癌的病死率高、預后差，其早期臨床癥狀不明顯、不易被發現，確診時往往已達中晚期，治療效果差。因此，提高肝癌的早期診斷水平非常重要。目前，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）是最常用的血清標志物，但其診斷肝癌的靈敏度和特異度較差，因此，人們一直在尋找新的肝癌血清標志物，以彌補AFP的不足，但收效欠佳。近年來的研究發現，一些常規實驗室檢查對腫瘤也有一定的診斷價值。本文就常規血液指標鑒別肝癌與良性肝病的研究進展進行綜述。

1 血液炎性指標對肝癌的診斷價值

1.1 中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）

腫瘤常發生于炎癥部位。炎癥反應存在于腫瘤細胞微環境中，對腫瘤引起的組織損傷修復具有重要作用。當機體出現腫瘤時，局部往往伴隨著一系列炎癥反應，導致血小板增多、淋巴細胞減少、中性粒細胞增多[2]。外周血NLR對實體腫瘤具有一定的診斷價值。周帥等[3]研究發現，NLR在肝癌患者中明顯上升，治療后NLR明顯下降，其診斷肝癌的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.870，靈敏度為83.8%，特異度為81.2%。梁芳等[4]分析了110例HCC患者、90例肝硬化（liver cirrhosis，LC）患者、90例慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者和90例健康者的NLR，從高到低依次為HCC、LC、CHB患者和健康者，且不同TNM分期HCC患者的NLR不同，從高到低依次為Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ期；以10.25為NLR診斷HCC的截斷值，AUC為0.859，靈敏度為75.70%，特異度為85.70%，顯示出NLR對肝癌具有較好的診斷價值。

NLR與AFP聯合可進一步提高肝癌的診斷價值。Hu等[5]回顧性分析了369例HCC患者和176例良性肝病患者的NLR，結果顯示，NLR診斷HCC的AUC為0.738，具有與AFP相似的特異度和靈敏度，AFP的特異度和靈敏度分別為0.881和0.561，NLR的特異度和靈敏度分別為0.858和0.539。NLR與AFP聯合檢測診斷HCC的AUC升至0.769，靈敏度升至0.767，但特異度降至0.773；在AFP＜20 ng/ml的HCC患者中，NLR作為單項指標表現出相對較好的AUC（0.685），優于血清丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）。

1.2 血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）

血小板可以通過血管內皮生長因子促進血管生成，抑制免疫系統功能，保護循環腫瘤細胞免受剪切應力，在腫瘤進展中起著關鍵作用。淋巴細胞通過誘導細胞毒性細胞死亡以及抑制腫瘤細胞增殖和遷移，在腫瘤免疫監視和腫瘤細胞防御中發揮重要作用[6]。腫瘤患者外周血小板增多，淋巴細胞計數減少，兩者的比值PLR可用于惡性腫瘤的診斷。

賴澤如[7]分析了362例肝癌患者和188例良性肝病患者的NLR、PLR、腫瘤標志物、肝功能指標，發現單一標志物中AFP的診斷效能最高，AUC為0.789，最佳截斷值為54.465 ng/ml；而對于AFP＜54.465 ng/ml的肝癌，PLR的診斷效能最高，AUC為0.724，靈敏度為0.728，特異度為0.638。郭靜和李從榮[8]的研究發現，PLR、NLR和淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）診斷肝癌的AUC分別為0.656、0.729和0.869；PLR的靈敏度為50.0%，特異度為84.0%；三者聯合檢測的AUC為0.924，靈敏度為93.1%，特異度為84.0%。周帥等[3]研究顯示，PLR診斷肝癌的AUC為0.773，靈敏度為67.5%，特異度為73.1%，其診斷價值似乎不如NLR。

1.3 C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）

CRP是一種重要的炎癥標志物，其本身并不是腫瘤標志物，但惡性腫瘤對機體組織的破壞及侵襲會導致炎性細胞浸潤，多種腫瘤患者血清中CRP呈高表達狀態[9]。

She等[10]研究發現，CRP診斷AFP陽性HCC患者和AFP陰性HCC患者的AUC分別為0.830和0.724；CRP與AFP聯合檢測診斷所有HCC患者的AUC為0.873，高于單獨AFP檢測的0.812；值得注意的是，65.9%的AFP陰性HCC患者CRP升高，因此認為CRP可以作為AFP陰性HCC患者的診斷標志物。Ma等[11]采用免疫組織化學方法檢測134例HCC組織和126例非腫瘤組織中CRP的表達水平，發現CRP在HCC組織中高表達，而在非腫瘤組織中不表達；血清CRP診斷HCC的AUC為0.903，靈敏度和特異度分別為84.16%和61.59%，因而認為CRP有可能作為肝癌患者的血清標志物，可用于肝癌篩查。

2 血生化指標對肝癌的診斷價值

2.1 常規肝酶

ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）均是常規的肝酶檢測項目，能反映肝功能狀態。AST主要存在于肝細胞的線粒體中，ALT主要存在于肝細胞的非線粒體中，當肝細胞破壞時，ALT和AST釋放到血液中，導致外周血中其水平升高。ALP多數源于肝臟，一旦發生肝癌，肝癌組織及周圍肝細胞合成的ALP相應增加，因此肝癌患者的ALP水平明顯升高。GGT則主要存在于肝內膽管上皮細胞和肝細胞的細胞質中，膽汁淤積可促進GGT的合成和釋放。這些常規肝酶對肝癌的診斷具有一定意義[12-13]。

陳樺[14]探討了ALT、AST及GGT對肝癌的診斷價值，發現3項指標單獨診斷肝癌的AUC分別為0.85、0.78和0.73，三者聯合診斷肝癌的AUC為0.95。Wang等[15]對176例HCC患者和359例CHB患者進行研究，發現GGT/AST診斷HCC的AUC為0.779，其診斷早期HCC患者、乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）陽性HCC患者和HBV-DNA陰性HCC患者具有相似的AUC（分別為0.754、0.802和0.705），并與腫瘤大小無關，推測在早期肝癌診斷中，GGT/AST可能比AFP更有價值。Ding等[16]對473例HBV相關HCC患者和510例CHB患者的臨床資料進行了回顧性分析，結果顯示，AFP、ALT、AST和NLR診斷HCC的AUC 分別為 0.840、0.533、0.696和 0.684，AFP+ALT+AST聯合診斷HCC的AUC為0.890，靈敏度為0.888，特異度為0.777，AFP+ALT+AST+NLR聯合診斷HCC的AUC為0.897，靈敏度為0.877，特異度為0.777。可見常規肝酶對肝癌具有一定的診斷價值，聯合檢測的靈敏度、特異度均較高。

2.2 乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）

LDH是一種參與糖酵解的代謝酶，幾乎存在于所有組織中，肝臟的LDH濃度最高，肝細胞損傷時LDH逸出。肝癌患者腫瘤組織的糖酵解速度明顯高于正常組織，故肝癌患者的血清LDH水平升高[17]。

費夢雪等[18]研究發現，肝癌患者的血清LDH水平明顯高于肝炎患者，其診斷肝癌的AUC為0.809，靈敏度為62.9%，特異度為84.1%，準確度為75.2%，說明LDH對肝癌具有一定的診斷價值。杜賢和覃堅[19]的研究發現，肝癌患者的血清LDH水平明顯高于良性肝病患者，其診斷肝癌的靈敏度為65.5%，特異度為95.4%，準確度為81.5%，AFP、α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）聯合檢測診斷肝癌的靈敏度為89.4%，特異度為92.3%，準確度為91.0%，聯合檢測可明顯提高診斷效能。有研究認為，與LDH同工酶聯合檢測可減少因AFP陰性所致的肝癌漏診[20]。

3 凝血功能指標對肝癌的診斷價值

3.1 凝血四項

凝血四項包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝 血 酶 時 間（thrombin time，TT）、纖維 蛋白 原（fibrinogen，FIB），是臨床上檢測凝血功能的常用指標。在惡性腫瘤患者體內，腫瘤細胞是一個促凝劑，通過多種復雜機制破壞機體內凝血和抗凝血之間的動態平衡，從而導致機體的凝血功能紊亂[21]。

李卷等[22]研究發現，肝癌患者的PT、APTT、TT均長于良性肝病患者，而FIB水平低于良性肝病患者，PT、APTT、TT和FIB診斷肝癌的AUC分別為0.807、0.852、0.749和0.777，與腫瘤標志物聯合檢測的診斷特異度和靈敏度均高于單獨檢測。許德翔和張飛[23]的研究發現，肝癌患者的PT、APTT均長于良性肝病患者，FIB、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）水平均低于良性肝病患者，PT、APTT、FIB和ATⅢ診斷肝癌的AUC分別為0.771、0.809、0.768和0.870，聯合診斷的AUC可達0.976，明顯高于各指標單獨檢測。丁麗等[24]對228例原發性肝癌患者進行凝血功能檢測，結果顯示，原發性肝癌患者的凝血功能指標與健康對照者差異顯著，而且隨著肝癌臨床分期的增加，凝血功能障礙加劇。凝血功能指標能夠從多方面及時地反映肝癌患者肝臟的損害程度，動態觀察凝血功能指標有利于對肝癌患者的病情監測和治療。

3.2 D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白的降解產物。腫瘤發生發展過程中釋放出組織因子，可激活凝血途徑，進而加重血液高凝狀態，同時，機體纖溶系統激活，纖溶酶水解交聯纖維蛋白，引起血漿D-二聚體水平升高[25]。

史青苗等[26]對108例肝癌患者和125例肝硬化患者的血漿D-二聚體水平進行分析，發現肝癌患者的血漿D-二聚體水平高于肝硬化患者，且隨著TNM分期的增加而逐漸升高。Fang等[27]對1990—2018年中國發表的6項有關血漿D-二聚體診斷肝癌的研究進行了Meta分析，其中肝癌組475例，對照組727例，發現血漿D-二聚體診斷肝癌的合并靈敏度為0.75，特異度為0.93，AUC為0.88，并認為血漿D-二聚體是有價值的肝癌診斷標志物。Jing等[28]研究了前白蛋白（prealbumin，PA）、FIB聯合D-二聚體對AFP陰性HCC的診斷價值，發現HCC組患者的血漿D-二聚體明顯高于對照組，其診斷HCC的AUC為0.868，靈敏度為73.8%，特異度為87.1%，三者聯合診斷HCC的AUC為0.943，靈敏度為93.4%，特異度為80.8%，認為PA和D-二聚體可作為AFP陰性HCC患者的潛在診斷指標。也有研究認為肝硬化與肝癌患者的D-二聚體水平無明顯差異，對肝癌的鑒別診斷意義不大[29]。

4 免疫指標對肝癌的診斷價值

抗體依賴介導的細胞毒作用和補體依賴的細胞毒作用是機體重要的抗腫瘤機制。在補體系統被激活過程中，以補體C3、C4最為重要，其變化多與補體總水平呈平行狀態[30]。

李春香等[31]研究發現，HCC患者的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）水平高于肝硬化患者，且TNM分期為Ⅱ期的HCC患者的Ig水平明顯高于TNM分期為Ⅰ期的患者，多因素Logistic回歸分析結果顯示，IgM、IgG、IgA均是肝硬化并發HCC的危險因素，其診斷HCC的AUC依次為0.564、0.581、0.532，靈敏度依次為IgM＞IgG＞IgA，特異度依次為IgM＞IgG＞IgA。何慶祥等[32]研究發現，血清補體C3、C4和AFP診斷肝癌的AUC分別為0.713、0.815、0.895，3項指標聯合檢測時AUC 為0.985，認為臨床可采用補體C3、C4與AFP聯合檢測，以提高對肝癌的診斷效能。

5 小結

肝癌患者常有慢性肝病背景，慢性肝病患者發生肝癌時，一些常規血液檢測指標可能發生變化，對于鑒別肝癌和良性肝病具有一定價值。AFP是發生肝癌時變化最明顯的指標，廣泛應用于肝癌的臨床診斷，但對于不表達或低表達AFP的肝癌，既不敏感，也不特異。與肝臟相關的酶類和凝血功能指標可因肝癌發生而改變，它們在診斷肝癌方面具有不同程度的價值。腫瘤與炎癥反應、免疫系統密切相關，使得肝癌發生時血液炎性指標、免疫指標發生變化。上述指標均為日常醫療活動中的常規檢查項目，無需額外檢測即可獲得，雖然單項檢測診斷肝癌的價值有限，但多項指標聯合分析可明顯提高診斷效能，與AFP聯合檢測也可較好地彌補單純AFP診斷的不足。此外，這些實驗室指標具有簡單、廉價、易獲得等優點，且為客觀指標，人為操作的影響小。因此，常規實驗室檢測在肝癌診斷方面的價值值得臨床重視，應更加深入、系統、細化評價其對肝癌的診斷價值，以彌補AFP的不足，進一步提高對肝癌的診斷水平。