痰熱清注射液治療新型冠狀病毒感染肺炎真實世界臨床研究報告

陳偉燾，袁天慧，詹少鋒，夏欣田，何靖，李培武，溫敏勇，孫躍玲，劉小河，余鋒，寧怡樂，黃詩淳，劉燕燕，劉南，冼紹祥，楊忠奇

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405；2.湖北省中西醫結合醫院，湖北武漢 430010）

2019年12月，湖北省武漢市爆發了新型冠狀病毒感染肺炎（COVID-19），疫情發展急驟并快速蔓延至全國。目前，新型冠狀病毒感染肺炎已成為嚴重危害人類生命健康和全球公共安全的重大疫情[1-2]。該病作為一種新型的傳染性疾病，除了采取必要的預防和隔離等措施外，尚未有針對性的特效藥，西醫治療主要以對癥治療、綜合干預為主。國家衛生健康委員會聯合國家中醫藥管理局多次發文，提倡中西醫結合治療，以縮短病程，提高臨床療效。中醫藥在2003年我國非典型肺炎（SARS）的治療中曾發揮巨大作用，大劑量中成藥注射液在減輕臨床癥狀、提高疾病治愈率等方面起到了關鍵作用，其有效性和安全性在治療SARS、登革熱等傳染病的相關臨床研究中已得到充分體現[3-4]。

2020年1月16日，廣州中醫藥大學第一附屬醫院召開新型冠狀病毒感染肺炎中醫臨床研究方案討論會，基于臨床用藥經驗，結合對新型冠狀病毒感染肺炎的分析，與會專家（呼吸、重癥、急診、溫病、藥學、臨床研究）討論后同意選擇痰熱清注射液作為研究藥物。痰熱清注射液為由國家食品藥品監督管理局批準的國家二類新藥，截至2017年12月，已被中東呼吸綜合征病例診療方案（2015年版）[5]、登革熱診療指南（2014年版）[6]、人感染H7N9禽流感診療方案（2014年版）[7]等指南、診療方案以及專家共識收錄并作為治療用藥推薦使用。截至2020年3月，國家衛生健康委員會先后印發了7版《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行）》[8]，將痰熱清注射液納入治療重型和危重型的新型冠狀病毒感染肺炎方案中。痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹5味中藥組成，主要功效為清熱、化痰、解毒，在臨床中主要應用于中醫辨證為風溫肺熱及痰熱阻肺證的患者，癥見發熱、咳嗽咯痰不爽、咽喉腫痛、口渴、舌紅、苔黃等[9]。目前的臨床藥理學實驗結果表明，痰熱清注射液對金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌均有抑制作用，對流感病毒、呼吸道合胞病毒均呈現出較好的抗病毒作用[10]?；诖?，我們開展痰熱清注射液治療新型冠狀病毒感染肺炎的開放、雙中心的真實世界臨床研究，以觀察大劑量中藥注射液治療新型冠狀病毒感染肺炎的臨床療效及其安全性，并期望形成療效確切、方便推廣的中醫治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組收集2020年2月至2020年4月湖北省中西醫結合醫院及廣州中醫藥大學第一附屬醫院急診中心留觀病區收治的新型冠狀病毒感染肺炎（確診或疑似）患者共70例。在簽署知情同意書后，按照隨機數字表將患者隨機分為試驗組（34例）和對照組（36例）。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準①符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》[11]中新型冠狀病毒感染肺炎的診斷標準；②年齡在18～75歲之間；③自愿參加本研究并簽署了知情同意書的住院患者。

1.2.2 排除標準①危重型新型冠狀病毒感染肺炎患者；②合并有其他嚴重疾病的患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④對研究用藥過敏的患者；⑤有藥物濫用或依賴史的患者；⑥患有精神障礙性疾病的患者；⑦3個月內參加過其他臨床研究的患者；⑧研究者認為不符合參加本臨床研究的患者。

1.2.3 中止或脫落標準①病情加重，達到排除標準，建議盡快轉到ICU治療的患者；②發生嚴重不良事件或并發癥，不愿意繼續接受治療而被中止試驗的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》[11]治療方案，根據國家頒布的診療方案，由醫生按照患者臨床實際需要予以對癥處理和支持治療，具體如下：（1）一般基礎治療。①臥床休息，加強支持治療，維持內環境穩定，密切監測生命體征等。②監測氧飽和度的變化，及時給予有效氧療措施，包括鼻導管、面罩給氧，必要時采用經鼻高流量氧療等。③抗病毒治療：α-干擾素（生產廠家：北京三元基因藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字S19990035），成人每次500萬U，加入滅菌注射用水2 mL后霧化吸入，每日2次；洛匹那韋利托那韋片（生產廠家：AbbVie Deutschland GmbH&Co.KG；批準文號：注冊證號H20130693；規格：每粒200 mg/50 mg），每次2粒，每日2次。④抗菌藥物治療：有繼發細菌感染證據時，及時應用抗菌藥物治療。⑤監測血常規、尿常規、C反應蛋白（CRP）、生化指標、凝血功能，必要時行動脈血氣分析，復查胸部影像學。（2）重型、危重型患者的治療。①在對癥治療的基礎上，積極防治并發癥，治療基礎疾病，預防繼發感染，及時進行器官功能支持。②呼吸支持：無創機械通氣2 h，病情無改善，或患者不能耐受無創通氣，或血流動力學不穩定時，應及時過渡到有創機械通氣（采取小潮氣量“肺保護性通氣策略”）。必要時采取俯臥位通氣、肺復張或體外膜肺氧合等。③循環支持：在充分液體復蘇的基礎上，改善微循環，使用血管活性藥物，必要時進行血流動力學監測。④其他治療措施：根據患者病情，短期內（3～5 d）使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d）；可使用腸道微生態調節劑，維持腸道微生態平衡，預防繼發細菌感染；條件允許的情況下可考慮恢復期血漿治療。

1.3.2 試驗組在對照組治療的基礎上，給予大劑量痰熱清注射液治療。用法：痰熱清注射液（生產廠家：上海凱寶藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字Z20030054）20～40 mL，加入至5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 mL，靜脈滴注，控制滴數不超過60滴/min，每日1～2次。

1.4 觀察指標

1.4.1 有效性指標

1.4.1.1 體溫復常時間 指用藥（納入觀察）開始到體溫恢復至正常，且超過24 h不再反復升高所需的時間（單位以d計算）。本次觀察體溫統一采用腋溫，以當天測得的最高體溫為準。

1.4.1.2 影像學好轉情況 根據電子計算機斷層掃描（CT）檢查顯示的單側或雙側肺部局限性炎性浸潤，以及胸膜下斑片狀、團狀、節段或亞段性磨玻璃影情況，分為進展期（可見病灶增多，范圍擴大，逐漸累及雙肺多個節段，部分病灶實變）、重癥期（可見雙肺彌漫性實變，磨玻璃影合并實變，繼續加重成“白肺”表現）、緩解期（可見病灶逐漸吸收、好轉，可見纖維條索影）。復查肺部CT，若結果處于緩解期為“好轉”，若處于進展期和重癥期為“無好轉”。

1.4.1.3 新型冠狀病毒核酸檢測及住院時間計算 采用呼吸道樣本或血液標本實時熒光逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測新型冠狀病毒核酸情況，由醫生按照臨床實際需要決定檢測及復查時間。住院時間為患者從入院到經治療后連續2次以上新型冠狀病毒核酸檢測陰性，恢復健康后出院的時間。

1.4.2 安全性指標

1.4.2.1 實驗室指標 檢測2組患者的血常規、心酶、肝腎功能等理化指標，由醫生按照臨床實際需要決定檢測項目和檢測時間。

1.4.2.2 不良事件 觀察2組患者的不良事件發生情況及發生率。

1.5 統計方法按照國家藥品監督管理局2020年1月發布的《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》[12]執行，采用SAS 9.2軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）或中位數和四分位數[M（Q1，Q3）]描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；計數資料用率或構成比描述，組間比較采用Pearsonχ2檢驗；等級資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床資料比較表1結果顯示：除試驗組舒張壓（DBP）高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）外，2組患者的性別、年齡、體質量、脈搏、呼吸、收縮壓（SBP）、入院腋溫、既往病史（包括冠心病、高血壓、糖尿病等）、入院時癥狀（包括咳嗽、咳痰、氣促等）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有較高的可比性。

表1 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients with COVID-19 （±s）

表1 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients with COVID-19 （±s）

①P＜0.05，與對照組比較。SBP：收縮壓；DBP：舒張壓

P值0.437 0.989 0.477 0.096 0.116 0.065 0.010 0.055 0.679 0.953 0.599 0.667 0.426 0.801 0.446 0.585 0.056臨床資料基本信息臨床分型既往病史入院時癥狀年齡/歲性別（男/女）/[例（%）]體質量/kg呼吸/（次·min-1）脈搏/（次·min-1）SBP/mmHg DBP/mmHg入院腋溫/℃重型/[例（%）]危重型/[例（%）]冠心病/[例（%）]高血壓/[例（%）]糖尿病/[例（%）]發熱/[例（%）]咳嗽/[例（%）]咳痰/[例（%）]氣促/[例（%）]對照組（36例）57.61±15.73 17（47.22）/19（52.78）64.56±7.86 19.53±1.12 82.03±16.28 122.89±14.01 79.03±10.80 36.77±0.62 8（22.22）2（5.56）7（19.44）14（38.89）4（11.11）33（91.66）27（75.00）12（33.33）5（13.89）試驗組（34例）54.88±13.26 16（47.06）/18（52.94）67.63±11.93 19.62±1.39 88.21±15.93 130.15±18.00 85.39±8.97①37.14±0.90 9（26.47）2（5.88）5（14.70）17（50.00）8（23.53）30（88.24）23（67.65）10（29.41）12（35.29）

2.2 2組患者的體溫復常時間比較表2結果顯示：對照組基線水平時有3例患者未發熱，治療組基線水平時有4例患者未發熱。試驗組的平均體溫復常時間為（1.68±1.07）d[中位數為2.00（1.00，2.00）d]，較對照組的（2.76±1.58）d[中位數為3.00（2.00，4.00）d]明顯縮短，差異有統計學意義（P＜0.01），提示痰熱清注射液能夠縮短新型冠狀病毒感染肺炎患者的體溫復常時間。

表2 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者平均體溫復常時間比較Table 2 Comparison of the time for body temperature returning to normal between the two groups of patients with COVID-19 （±s，d）

表2 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者平均體溫復常時間比較Table 2 Comparison of the time for body temperature returning to normal between the two groups of patients with COVID-19 （±s，d）

①P＜0.01，與對照組比較

組別對照組試驗組例數/例33 30平均體溫復常時間2.76±1.58 1.68±1.07①M（Q1，Q3）3.00（2.00，4.00）2.00（1.00，2.00）P值＜0.01

2.3 2組患者的CT影像好轉情況比較表3結果顯示：試驗組的CT影像好轉率為52.38%（11/21），對照組為44.44%（8/18），組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示CT影像好轉與是否使用痰熱清注射液無顯著性關系。

表3 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者CT影像好轉情況比較Table 3 Comparison of CT image improvement between the two groups of patients with COVID-19 [例（%）]

2.4 2組患者住院天數比較表4結果顯示：試驗組和對照組分別有32例和34例患者恢復健康出院，試驗組的平均住院天數為（10.75±2.54）d，較對照組的（14.21±4.28）d明顯縮短，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者平均住院天數比較Table 4 Comparison of average hospitalization time between the two groups of patients with COVID-19 （±s，d）

表4 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者平均住院天數比較Table 4 Comparison of average hospitalization time between the two groups of patients with COVID-19 （±s，d）

①P＜0.01，與對照組比較

組別對照組試驗組例數/例34 32平均住院天數14.21±4.28 10.75±2.54①M（Q1，Q3）14.00（10.25，15.00）10.50（9.00，12.00）P值＜0.01

2.5 2組患者病亡率比較在治療過程中，試驗組和對照組各有2例患者病亡，試驗組的病亡率為5.88%（2/34），對照組為5.56%（2/36），組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.6 合并用藥情況

2.6.1 基礎治療藥物使用情況比較表5結果顯示：治療過程中，試驗組和對照組使用抗病毒類藥物分別為40.63%（13/32）、94.12%（32/34），使用抗生素類藥物分別為37.50%（12/32）、67.65%（23/34）；組間比較，試驗組患者的抗病毒類藥物和抗生素類藥物的使用率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）；而2組患者的其他藥物（如氨溴索、阿斯美等）使用情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表5 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者基礎治療藥物使用情況比較Table 5 Comparison of medication of medicine for basic treatment between the two groups of patients with COVID-19 [例（%）]

2.6.2 用于基礎疾病治療的合并用藥情況比較對照組中，使用美托洛爾緩釋片13例；氯吡格雷3例；阿司匹林腸溶片3例；鹽酸曲美他嗪片1例；參松養心膠囊1例；普伐他汀2例；單硝酸異山梨酯注射液1例；二甲雙胍片3例；阿卡波糖3例；格列美脲2例；苯磺酸氨氯地平片6例；纈沙坦氨氯地平片2例；硝苯地平緩釋片6例；依諾肝素1例；埃索美拉唑鎂腸溶片1例；泮托拉唑6例；人血白蛋白1例；丙種球蛋白1例；免疫球蛋白1例；還原性谷胱甘肽2例。治療組中，使用美托洛爾緩釋片13例；氯吡格雷6例；阿司匹林腸溶片5例；鹽酸曲美他嗪片3例；參松養心膠囊1例；二甲雙胍片5例；阿卡波糖5例；格列美脲6例；吡格列酮3例；利格列汀片3例；苯磺酸氨氯地平片8例；纈沙坦氨氯地平片6例；硝苯地平緩釋片3例；黃連素1例；思密達1例；復方消化酶2例；泮托拉唑6例。

2.7 安全性分析試驗組不良事件2例（1例為汗出增多，與痰熱清注射液無關；1例為腹瀉，與痰熱清注射液無關），不良事件發生率為5.88%（2/34）；對照組不良事件2例（1例CRP異常增高，1例D-二聚體異常增高，考慮與疾病相關），不良事件發生率為5.56%（2/36）。組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療過程中，未發現與痰熱清注射液有關的不良反應，臨床應用安全性良好。

3 討論

有研究[13]表明，新型冠狀病毒與SARS樣冠狀病毒相似性、同源性高達85%以上，可感染呼吸道上皮細胞而誘發肺炎。發熱、咳嗽、乏力為新型冠狀病毒感染肺炎患者的主要臨床表現，除此之外，部分患者還可出現鼻塞、流涕、腹瀉等癥狀。若發展為重癥，患者可出現低氧血癥和呼吸困難表現，甚至可能進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克等，嚴重危及患者生命[14]。然而截至目前，臨床上仍缺乏治療該病的特效藥物，如何有效延緩病情進展，減少重癥并發癥，縮短住院時間是臨床醫師亟待解決的問題。在尚無特效藥物的現狀下，既往SARS爆發流行期間中西醫結合治療的經驗對此次疫情防控起了重要的啟示作用，對發揮中醫整體論治的長處，探索中醫藥在防治新型冠狀病毒感染肺炎中的療效具有十分重要的臨床價值。痰熱清注射液是在雙黃連注射液、清開靈注射液兩種中成藥的基礎上，根據痰熱證研制組方而成，其中黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒、宣肺化痰的功效，山羊角、熊膽粉具有清熱解毒、祛痰、平喘、解痙、鎮咳的功效[15]。

本次臨床試驗在兩個中心累計納入了70例符合新型冠狀病毒感染肺炎臨床診斷標準/疑似標準的患者。本研究結果顯示，痰熱清注射液治療新型冠狀病毒感染肺炎患者療效確切，能夠縮短體溫恢復正常的時間，并在無全身靜脈使用激素情況下維持正常體溫。同時，試驗組抗病毒類藥和抗生素類藥的使用率明顯低于對照組，表明痰熱清注射液有抑菌、抗病毒作用，與王亮等[10]的觀點一致。而本研究中，2組患者的肺部CT影像好轉率比較差異無統計學意義，這可能與病毒性肺炎的吸收需要經歷較長時間有關。關于痰熱清注射液是否可使住院天數減少、病死率降低等，還有待于更大規模以及更規范的臨床研究方可得出結論。安全性評價方面，試驗組發生2例不良事件，但均與痰熱清注射液無關，臨床應用安全性良好。

本研究結果提示，痰熱清注射液治療新型冠狀病毒感染肺炎的臨床療效確切，可有效縮短體溫恢復正常時間，減少住院時間，顯著降低了抗病毒藥物和抗生素藥物的使用，減少了由這些藥物可能帶來的肝腎損傷，并且未見與痰熱清注射液相關的不良反應，安全性良好。