滋陰疏肝活血法治療糖尿病周圍神經病變合并抑郁狀態的臨床研究

杜順棠，張琪，張思君，林靖，季兵

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣東祈福醫院，廣東廣州 511495）

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的慢性并發癥，臨床主要表現為肢體疼痛、麻木、感覺異常等[1]，嚴重影響了患者的生活質量。由于長期經受疾病的折磨，患者常背負沉重的精神和經濟壓力，往往容易產生抑郁情緒。抑郁情緒反過來會降低患者的依從性，從而影響血糖控制而加重病情。因此，積極及早治療DPN合并抑郁狀態有利于更好地控制血糖，提高患者生活質量[2]。既往研究[3-5]表明，中醫藥在緩解神經癥狀、改善神經功能和抑郁狀態上有獨特療效。本研究旨在探討滋陰疏肝活血中藥治療DPN合并抑郁狀態的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年9月至2021年1月在廣東祈福醫院內分泌科門診及住院部就診的陰虛肝郁血瘀證DPN合并抑郁狀態的患者，共60例。采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例。本研究已獲得廣東祈福醫院倫理委員會的審核批準，并且所有納入研究的患者均已簽署了相關的知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

1.2.1.1 DPN診斷標準 參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]制定：①有明確的糖尿病病史；②診斷糖尿病時或之后出現的神經病變；③臨床癥狀和體征與DPN的表現相符；④有臨床癥狀者，5項檢查（踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺）中任意1項異常，無臨床癥狀者，5項檢查中任意2項異常，臨床診斷為DPN；⑤排除其他原因引起的神經病變，排除嚴重血管性病變和藥物引起的神經損傷。若上述檢查仍不能確診，則行肌電圖檢查。

1.2.1.2 抑郁狀態診斷標準 參照《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準（第三版）》[7]的診斷標準：（1）以心境低落為主要特征，且至少有下列癥狀中的4項：①喪失興趣、無愉快感；②精力減退或疲乏感；③精神運動性遲滯或激越；④自我評價低，或自責，或有愧疚感；⑤聯想困難，或自覺思考能力下降；⑥反復出現想死的念頭，或有自殺、自傷的行為；⑦睡眠障礙如失眠、早醒或睡眠過多；⑧食欲降低，或體質量明顯減輕；⑨性欲減退。（2）社會功能嚴重受損，給本人造成痛苦或不良后果。（3）病程標準：符合癥狀標準和社會功能嚴重受損標準至少已持續2周。

1.2.1.3 抑郁水平分級標準 參照漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項評分（2017年版）制定：總分＜7分為正常；總分在7～17分為可能有抑郁癥；總分在17～24分為肯定有抑郁癥；總分＞24分為嚴重抑郁癥。

1.2.2 中醫診斷標準參照《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南》[8]制定。①主癥：肢體麻木，酸脹疼痛，或肢體灼熱疼痛，夜間為甚，胸悶太息；②次癥：不思飲食，五心煩熱，失眠多夢，咽干口渴，頭暈耳鳴，大便干結；③舌脈：舌紅，苔少，有瘀點或舌下絡脈曲張，脈弦細或沉細。具備主癥2項、次癥2項及以上者，結合舌脈象即可診斷。

1.3 納入標準①符合DPN及抑郁狀態的診斷標準，中醫證型為陰虛肝郁血瘀證；②抑郁水平評分為：7分＜HAMD評分＜30分；③年齡在30～70歲之間；④無合并嚴重的心腦血管、肝腎系統、造血系統疾病；⑤愿意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①不符合納入標準的患者；②妊娠期或哺乳期婦女；③合并有糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖狀態等其他嚴重糖尿病并發癥的患者；④過敏體質患者；⑤依從性差，未按規定進行治療，無法判定療效的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療2組患者均給予DPN西醫常規治療，包括：①糖尿病健康教育；②控制血糖：口服降糖藥或注射胰島素，使患者血糖基本保持正常（血糖控制目標：指尖空腹血糖4.4～7.0 mmol/L，指尖餐后2 h血糖＜10.0 mmol/L）；③營養神經：甲鈷胺片（衛材中國藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H20143107）口服，每次0.5 mg，每天3次。

1.5.2 對照組給予口服氟哌噻噸美利曲辛片治療。用法：氟哌噻噸美利曲辛片（丹麥靈北制藥有限公司生產，批準文號：H20171104；規格：每片含氟哌噻噸和美利曲辛各10 mg）口服，每次1片，每天2次，于早晨和中午各服1片。連續治療2個月后評價療效。

1.5.3 治療組在對照組的基礎上，給予滋陰疏肝活血法中藥治療。方藥組成：熟地黃15 g、山藥15 g、山茱萸10 g、牡丹皮10 g、茯苓15 g、芍藥15 g、當歸15 g、柴胡10 g、黃芪30 g、桂枝10 g、川芎10 g、香附10 g、炙甘草5 g。所有中藥均由廣東祈福醫院中藥房提供。每天1劑，常規煎取300 mL，分早晚2次溫服。連續治療2個月后評價療效。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 中醫證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]對2組患者治療前后的肢體麻木、胸悶太息、五心煩熱、失眠多夢、咽干口渴等癥狀進行中醫證候評分。各證候按無、輕度、中度和重度4級分別計為0、2、4、6分，所得分值越高，表示臨床癥狀越嚴重。

1.6.2 多倫多臨床評分系統（toronto clinical scoring system，TCSS）評分采用TCSS評分評價患者DPN的嚴重程度。觀察2組患者治療前后TCSS評分的變化情況。

1.6.3 運動傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）和感覺傳導速度（sensor nerve conduction velocity，SNCV）觀察2組患者治療前后雙側正中神經和脛神經的MNCV、SNCV的變化情況。由廣東祈福醫院肌電圖室同一名有經驗的醫師完成檢測。

1.6.4 HAMD評分采用HAMD評分評價患者的抑郁水平。觀察2組患者治療前后HAMD評分的變化情況。

1.6.5 中醫證候療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]，根據治療前后中醫證候積分的變化情況評價療效。中醫證候積分減少率（療效指數）的計算公式為：（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：臨床癥狀及體征明顯改善，中醫證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀及體征有所好轉，30%≤中醫證候積分減少＜70%；無效：臨床癥狀及體征無明顯變化，或病情加重，中醫證候積分減少＜30%。總有效率=（顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.6.6 安全性評價參照抗抑郁藥副反應量表（rating scale for side effects，SERS）評價患者的不良反應情況；同時，觀察2組患者治療前后血、尿、大便常規和肝、腎功能等安全性指標的變化情況。

1.7 統計方法應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的分析處理。服從正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料用平均秩和和四分位數[R（P25，P50，P75）]表示，組內治療前后比較采用非參數Wilcoxon檢驗，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較治療組30例患者中，男13例，女17例；平均年齡（50.90±6.47）歲；平均病程（3.86±1.59）年。對照組30例患者中，男11例，女19例；平均年齡（50.50±6.75）歲；平均病程（3.86±1.40）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后TCSS評分比較表1結果顯示：治療前，2組患者的TCSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的TCSS評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的TCSS評分明顯低于對照組，組間治療后及差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組糖尿病周圍神經病變（DPN）合并抑郁狀態患者治療前后多倫多臨床評分系統（TCSS）評分比較Table 1 Comparison of TCSS scores between the two groups of DPN patients complicated with depressive disorder before and after treatment （±s，分）

表1 2組糖尿病周圍神經病變（DPN）合并抑郁狀態患者治療前后多倫多臨床評分系統（TCSS）評分比較Table 1 Comparison of TCSS scores between the two groups of DPN patients complicated with depressive disorder before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組比較

治療前后差值-3.53±1.31-5.03±1.35②組別對照組治療組例數/例30 30治療前11.17±1.37 11.20±1.19治療后7.67±1.15①6.10±1.67①②

2.3 2組患者治療前后MNCV、SNCV水平比較表2結果顯示：治療前，2組患者的正中神經和脛神經MNCV、SNCV水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的正中神經和脛神經MNCV、SNCV水平均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療組對正中神經和脛神經MNCV、SNCV水平的改善作用均明顯優于對照組，組間治療后及差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組糖尿病周圍神經病變（DPN）合并抑郁狀態患者治療前后正中神經和脛神經MNCV、SNCV水平比較Table 2 Comparison of MNCV and SNCV of median nerve and tibial nerve between the two groups of DPN patients complicated with depressive disorder before and after treatment （±s，m·s-1）

表2 2組糖尿病周圍神經病變（DPN）合并抑郁狀態患者治療前后正中神經和脛神經MNCV、SNCV水平比較Table 2 Comparison of MNCV and SNCV of median nerve and tibial nerve between the two groups of DPN patients complicated with depressive disorder before and after treatment （±s，m·s-1）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組比較

組別對照組例數/例30 30治療組時間治療前治療后治療前后差值治療前治療后治療前后差值運動傳導速度（MNCV）正中神經35.07±3.07 40.00±3.06①4.87±0.51 35.17±3.21 43.37±3.24①②8.30±1.21②感覺傳導速度（SNCV）正中神經35.00±3.26 40.27±2.57①5.27±0.91 35.17±3.25 43.67±2.41①②8.57±1.10②脛神經36.23±3.06 40.43±2.24①4.17±1.34 36.17±3.15 43.77±2.18①②7.57±1.28②30 30脛神經36.20±3.18 40.17±2.48①3.93±1.05 36.10±3.25 43.23±3.01①②7.20±0.96②

2.4 2組患者治療前后HAMD評分比較表3結果顯示：對照組治療前和治療組治療后的HAMD評分不符合正態分布，故采用非參數檢驗。治療前，2組患者的HAMD評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的HAMD評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的HAMD評分明顯低于對照組，組間治療后及差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組糖尿病周圍神經病變（DPN）合并抑郁狀態患者治療前后漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分比較Table 3 Comparison of HAMD scores between the two groups of DPN patients complicated with depressive disorder before and after treatment [R（P25，P50，P75），分]

2.5 2組患者中醫證候療效比較表4結果顯示：治療2個月后，治療組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為70.0%（21/30），組間比較，治療組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組糖尿病周圍神經病變（DPN）合并抑郁狀態患者中醫證候療效比較Table 4 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of DPN patients complicated with depressive disorder [例（%）]

2.6 2組患者治療后SERS評分比較表5結果顯示：治療組治療后的SERS評分不符合正態分布，故采用非參數檢驗。組間比較，治療組治療后的SERS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組糖尿病周圍神經病變（DPN）合并抑郁狀態患者治療后抗抑郁藥副反應量表（SERS）評分比較Table 5 Comparison of SERS scores between the two groups of DPN patients complicated with depressive disorder after treatment [R（P25，P50，P75），分]

2.7 安全性評價治療過程中，2組患者均未發生明顯的與治療相關的不良反應，患者的血、尿、大便常規及肝腎功能等安全性指標也均無明顯異常改變。

3 討論

糖尿病周圍神經病變（DPN）發病隱匿，發病機制復雜，代謝紊亂、神經營養缺乏、血液微循環障礙等機制均可引起神經纖維的損傷[10]，導致患者出現手足麻木、發涼、疼痛，甚至肌肉無力、肌肉萎縮等癥狀，嚴重影響患者的生活質量。國內外的臨床研究[11-12]顯示，DPN患者抑郁的患病率明顯高于健康人群。DPN患者長期存在肢體感覺異常及功能障礙等癥狀，加上長期的醫療費用壓力，容易合并抑郁狀態。而抑郁狀態會加重患者疼痛麻木感覺，也會影響患者控制血糖水平的積極性，從而導致病情的加重，形成一個惡性循環。因此，在臨床工作中及早發現并治療DPN合并抑郁狀態尤為重要。

根據DPN合并抑郁狀態的臨床表現，可將其歸屬于中醫學的“消渴病痹證”和“郁病”范疇，兩者存在緊密的聯系。中醫學認為，消渴病日久，患者陰虛內熱，氣血津液運行失暢，臟腑功能失調。《四圣心源·消渴》[13]中提出：“消渴者，足厥陰之病也，厥陰肝木與少陽相火為表里……凡木之性，專欲疏泄……疏泄不遂……則相火失其蟄藏。”說明消渴病的發病與肝臟關系密切。肝失疏泄，肝氣郁結，郁而化火生熱，耗傷氣血津液，氣血津液輸布失調，血瘀停滯，痹阻筋脈，氣血不能通達四末而致消渴病痹證。郁病的發病亦與肝臟息息相關。肝失疏泄，氣機不利，血行不暢，上蒙清竅，神明不用，易發為郁病。可見DPN為本虛標實之證，且多以氣陰兩虛為本，瘀血阻絡為標，血瘀貫穿于DPN病程。DPN合并抑郁狀態與一般的郁病有一定的差異，該病癥是在消渴病痹證的基礎上發展而來，病機主要為氣陰兩虛、血瘀停滯、肝失疏泄。

季兵教授基于多年臨床經驗，確立了滋陰疏肝、益氣活血的治療原則。方藥以滋水清肝飲合黃芪桂枝五物湯加減，方中熟地黃補血養陰、填精益髓，山藥、山茱萸滋補肝腎，牡丹皮活血通脈、清肝瀉火，茯苓理氣健脾寧心，當歸活血止痛，黃芪益氣活血、補氣生津，桂枝溫經通痹，川芎活血行氣、解郁止痛；柴胡、芍藥為疏肝解郁常用藥對，一升一降，氣血調和，疏肝用與養肝體并舉；香附加強疏肝解郁之效，炙甘草調和諸藥。現代藥理研究發現，山藥、山茱萸的活性成分具有抗氧化、調節血糖、神經保護等藥理作用[14-15]，是治療糖尿病的常用藥。牡丹皮水提物可顯著降低糖尿病大鼠血糖，縮短小鼠在懸尾實驗及強迫游泳實驗的不動時間，具有改善胰島素抵抗和抗抑郁作用[16-17]。茯苓的活性成分茯苓多糖具有抗炎、抗抑郁、神經保護等藥理作用[18]。柴胡-白芍藥對發揮抗抑郁作用的機制與提高海馬和皮質中單胺類神經遞質以及上調海馬腦源性神經元及其受體有關[19]。黃芪的主要活性提取物黃芪多糖具有降糖和神經保護等作用，其可能通過激活Nrf2-ARE通路來改善大鼠海馬損傷及抑郁行為[20-21]。當歸、川芎的有效成分阿魏酸，可降低大鼠的葡萄糖攝取，調節下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）相關激素的分泌，從而達到降糖和抗抑郁的作用[22-23]。香附能作用于中樞神經系統、心腦血管系統等，具有抗抑郁、降血糖血脂及抗氧化應激的作用[24]。甘草水提物中的主要活性成分甘草苷可通過調控PI3K-AKT信號通路等發揮治療抑郁癥和糖尿病的作用[25]。

本研究結果發現，經2個月的治療后，治療組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為70.0%（21/30），治療組的中醫證候療效明顯優于對照組，且治療組對TCSS評分、HAMD評分及正中神經和脛神經MNCV、SNCV水平的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。同時，治療組治療后的SERS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。另外，在治療過程中，2組患者均未發生明顯的與治療相關的不良反應，患者的血、尿、大便常規及肝腎功能等安全性指標也均無明顯異常改變。表明滋陰疏肝活血中藥聯合氟哌噻噸美利曲辛片治療DPN合并抑郁狀態患者，既能改善患者肢體感覺異常，又能改善患者的抑郁狀態，減輕患者服用抗抑郁藥后出現的不適反應，用藥安全有效，值得臨床進一步推廣應用。