益腎活血方聯合股骨近端防旋髓內釘治療骨質疏松性股骨轉子間骨折的療效和安全性

尹嘯飛，周正新，韓朝永

（1.南京市浦口區中醫院骨傷科，江蘇南京 211899；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽合肥 230009）

隨著全球人口的日趨老齡化，骨質疏松癥已成為全球性危害健康的慢性發展性疾病[1]。根據2018年國家衛生健康委員會發布的首個骨質疏松流行病學調查結果，骨質疏松癥在大于50歲的人群中患病率為19.2%，而在大于65歲女性人群的患病率更是高達51.6%[2]。據統計[3]，2010年我國約有1.14億骨質疏松癥患者，預計至2025年將達到1.51億，這無疑將會給我國醫療系統以及患者家庭帶來沉重的經濟負擔[4]。骨質疏松性骨折已成為骨質疏松癥最嚴重的并發癥之一，而其中股骨轉子間骨折是老年人髖部骨折的最常見類型之一。目前，股骨近端防旋髓內釘（PFNA）能應用于幾乎所有的轉子間骨折，尤其是合并骨質疏松者[5]。但合并骨質疏松會導致骨代謝破壞，打破原有的骨穩態，延緩骨折愈合，導致骨折延遲愈合甚至骨不連，從而引起內固定治療的療效差及安全性低等問題[6]。中醫藥在治療骨質疏松性骨折中已有多年歷史，具有促進骨折愈合、增加骨強度以及安全性較高等優點[7]，然而中藥治療骨質疏松性骨折的具體作用機制和活性成分等尚未明確。本院自擬的益腎活血方具有益氣補腎、活血行氣的功效，是本院治療骨質疏松癥的常用方。本研究主要觀察益腎活血方治療骨質疏松性股骨轉子間骨折PFNA術后患者的臨床療效及安全性，以探討其潛在的分子作用機制。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組采用前瞻性研究方法，收集2017年6月至2019年6月南京市浦口區中醫院骨傷科收治的絕經后骨質疏松性股骨轉子間骨折患者，共105例。根據就診先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為中藥組53例和常規組52例。本研究通過南京市浦口區中醫院醫學倫理委員會的審核批準，并且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準參照《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》[8]中關于原發性骨質疏松癥的診斷標準和胥少汀等主編的《實用骨科學》[9]中關于股骨轉子間骨折的診斷標準。

1.2.2 納入標準①絕經后女性，年齡＞55歲；②符合上述原發性骨質疏松癥診斷標準；③經臨床及影像學診斷為股骨轉子間骨折，且為新鮮性骨折，接受股骨近端防旋髓內釘治療；④術前6個月未接受影響骨代謝的激素或其他藥物治療；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準①合并其他干擾骨代謝的相關疾病或術前6個月內有服用影響骨代謝的激素或其他藥物的用藥史患者；②合并其他部位骨折的患者；③男性患者，或未絕經婦女，年齡≤55歲的患者；④患有嚴重的系統性疾病，手術風險高，經內科評估不能耐受手術治療的患者；⑤依從性差，未按規定進行治療的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 手術方式和術后處理2組患者均由同一組醫生進行PFNA內固定手術，術后均按照快速康復護理標準進行術后疼痛護理、營養支持護理以及早期康復鍛煉等，并給予鎮痛、抗生素預防感染和低分子肝素鈉預防靜脈血栓等常規治療。

1.3.2 常規組術后在常規治療的基礎上給予骨化三醇膠丸和碳酸鈣D3咀嚼片治療。①骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字J20150011），口服，每次0.25μg，每天2次；②碳酸鈣D3咀嚼片（鈣爾奇D，惠氏制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H10950030），口服，每次2片，每日2次，咀嚼后咽下。療程為3個月，并接受1年以上的隨訪。

1.3.3 中藥組術后在常規組治療的基礎上給予口服自擬益腎活血方治療。方藥組成：淫羊藿15 g，巴戟天15 g，黃芪10 g，丹參10 g，當歸10 g，懷牛膝15 g，三七10 g，紫河車5 g，補骨脂5 g，干地龍5 g。上述中藥均由南京市浦口區中醫院中藥房提供。每天1劑，加水煎至400 mL，分早晚2次溫服，每次200 mL。療程為3個月，并接受1年以上的隨訪。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般資料比較2組患者的年齡、絕經時間、骨折分型、體質量指數等一般臨床資料的情況。

1.4.2 住院情況及術后功能情況觀察2組患者的骨折愈合時間、住院天數、負重時間和末次隨訪Harris評分。

1.4.3 骨密度值測定分別于術前和術后3個月測定2組患者的健側股骨頸骨密度值。

1.4.4 骨代謝相關指標檢測分別于術前和術后3個月檢測2組患者血清堿性磷酸酶（ALP）、總Ⅰ型膠原蛋白氨基末端延伸肽（tP1NP）、羧基末端肽（sCTx）和全甲狀旁腺激素（iPTH）水平。其中iPTH、sCTx為破骨代謝相關指標，tP1NP、ALP為成骨代謝相關指標[10]。

1.4.5 炎癥指標檢測分別于術前、術后1周和術后1個月檢測2組患者血清白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。

1.4.6 術后并發癥情況比較2組患者骨折延遲愈合、切口感染、靜脈血栓、髖內翻等術后并發癥發生率。

1.5 統計方法應用SPSS 21.0統計軟件進行數據的統計學分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者完成隨訪情況及基線資料比較研究過程中，中藥組3例因拒絕長期服用中藥而失訪，常規組3例患者因工作調配原因而失訪，最終99例患者（包括中藥組50例和常規組49例）能夠按要求接受1年以上的隨訪，平均隨訪時間為（2.21±

0.53 ）年。中藥組50例患者的年齡為59～71歲，平均（65.3±3.9）歲；絕經時間為4～16年，平均（9.7±3.1）年；體質量指數為17.3～28.5 kg/m2，平均（23.6±2.7）kg/m2；Evans分型：Ⅰ型10例，Ⅱ型14例，Ⅲ型15例，Ⅳ型11例。常規組49例患者的年齡為58～72歲，平均（64.4±3.7）歲；絕經時間為3～15年，平均（9.2±2.3）年；體質量指數為16.9～27.9 kg/m2，平均（23.4±2.8）kg/m2；Evans分型：Ⅰ型10例，Ⅱ型14例，Ⅲ型15例，Ⅳ型10例。2組患者的年齡、絕經時間、體質量指數、Evans分型等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者住院情況及術后功能情況比較表1結果顯示：中藥組的平均住院時間和骨折愈合時間均較常規組明顯縮短，差異均有統計學意義（P＜0.01）；而2組患者的負重（下地）時間和末次隨訪Harris評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2組骨質疏松性股骨轉子間骨折患者住院情況及術后功能情況比較Table 1 Comparison of hospitalization condition and postoperative function between the two groups of patients with osteoporotic intertrochanteric fracture （±s）

表1 2組骨質疏松性股骨轉子間骨折患者住院情況及術后功能情況比較Table 1 Comparison of hospitalization condition and postoperative function between the two groups of patients with osteoporotic intertrochanteric fracture （±s）

①P＜0.01，與常規組比較

組別中藥組常規組P值末次隨訪Harris評分/分91.56±5.37 90.72±4.97 0.502例數/例50 49住院時間/d 9.52±1.65①11.37±2.50 0.008負重時間/d 15.32±2.44 16.30±2.76 0.371骨折愈合時間/周11.40±0.68①12.50±1.47＜0.001

2.3 2組患者術前和術后骨密度值比較表2結果顯示：術前，2組患者的骨密度值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后3個月，2組患者的骨密度值均較術前升高（P＜0.05），且中藥組對骨密度值的升高作用明顯優于常規組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術前和術后骨密度值比較Table 2 Comparison of BMD between the two groups of patients with osteoporotic intertrochanteric fracture before and after surgery （±s）

表2 2組骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術前和術后骨密度值比較Table 2 Comparison of BMD between the two groups of patients with osteoporotic intertrochanteric fracture before and after surgery （±s）

①P＜0.05，與術前比較；②P＜0.01，與常規組術后3個月比較

術后3個月0.59±0.06①②0.48±0.05①＜0.001組別中藥組常規組P值例數/例50 49術前0.43±0.04 0.45±0.03 0.793

2.4 2組患者術前和術后血清骨代謝指標比較表3結果顯示：術前，2組患者血清tP1NP、ALP、iPTH、sCTx水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。術后3個月，2組患者血清iPTH、sCTx水平均較術前明顯降低（P＜0.05），血清tP1NP、ALP水平均較術前明顯升高（P＜0.05），且中藥組對血清iPTH、sCTx水平的降低作用和對血清tP1NP、ALP水平的升高作用均明顯優于常規組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2組骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術前和術后血清骨代謝指標比較Table 3 Comparison of serum bone metabolism indexes between the two groups of patients with osteoporotic intertrochanteric fracture before and after surgery （±s）

表3 2組骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術前和術后血清骨代謝指標比較Table 3 Comparison of serum bone metabolism indexes between the two groups of patients with osteoporotic intertrochanteric fracture before and after surgery （±s）

①P＜0.05，與術前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與常規組術后3個月比較

組別術前例數/例50 50術后3個月tP1NP/（ng·mL-1）59.5±1.68 60.3±2.67 0.537 78.2±2.29①③64.6±3.37①0.000 49 49時間中藥組常規組P值中藥組常規組P值iPTH/（pg·mL-1）44.60±2.82 45.10±2.32 0.413 31.20±2.56①③37.10±3.23①0.000 sCTx/（μg·L-1）0.64±0.07 0.63±0.05 0.793 0.31±0.09①②0.38±0.36①0.036 ALP/（kU·L-1）0.13±0.03 0.14±0.02 0.272 0.20±0.03①②0.17±0.02①0.037

2.5 2組患者術前和術后血清炎癥指標比較表4結果顯示：術前，2組患者血清IL-6和TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。術后1周，2組患者血清IL-6和TNF-α水平均較術前明顯升高（P＜0.05）；術后1個月，2組患者血清IL-6和TNF-α水平均較術后1周明顯下降（P＜0.05）；組間比較，中藥組在術后1周和術后1個月的血清IL-6和TNF-α水平均明顯低于常規組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術前和術后血清炎癥指標比較Table 4 Comparison of serum inflammatory indexes between the two groups of patients with osteoporotic intertrochanteric fracture before and after surgery （±s，ng·mL-1）

表4 2組骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術前和術后血清炎癥指標比較Table 4 Comparison of serum inflammatory indexes between the two groups of patients with osteoporotic intertrochanteric fracture before and after surgery （±s，ng·mL-1）

①P＜0.05，與術前比較；②P＜0.05，與術后1周比較；③P＜0.01，與常規組同期比較

組別中藥組常規組P值例數/例50 49 IL-6 TNF-α術后1個月137.82±52.81①③157.32±63.92①0.000術前42.28±8.37 42.43±8.42 0.264術后1周87.32±10.83①③96.23±12.36①0.000術后1個月50.42±6.12①②③54.82±7.91①②0.006術前342.23±73.17 343.82±72.81 0.763術后1周487.13±86.32①②③592.73±97.29①②0.000

2.6 2組患者術后并發癥發生情況比較表5結果顯示：中藥組患者術后并發癥發生率為4.00%（2/50），明顯低于常規組的18.36%（9/49），組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術后并發癥發生情況比較Table 5 Comparison of postoperative complications between the two groups of patients with osteoporotic intertrochanteric fracture [例（%）]

3 討論

隨著人口的日益老齡化，骨質疏松癥在我國的發病率呈現逐年上升的趨勢。經統計分析推測，2015年中國約有296萬例骨質疏松性骨折患者，預計到2050年患者數量將高達599萬例[11]。隨著骨質疏松癥患病率的日益升高，老年人發生股骨轉子間骨折的風險也隨之升高[12]。目前，隨著外科技術以及內固定材料的飛速發展，股骨近端防旋髓內釘（PFNA）治療股骨轉子間骨折取得了良好的療效[13]。然而，合并骨質疏松癥會加速骨丟失，導致骨代謝穩態異常、骨折愈合過程緩慢，患者易發生骨折延遲愈合甚至不愈合等，同時內固定物容易出現松動、脫出等術后并發癥[14]。已有研究[15-16]發現，骨質疏松性骨折內固定術后骨折端骨形成遲緩，破骨細胞活性較強，而成骨細胞及軟骨細胞活性相對較弱，影響了軟骨性骨痂發育為成熟骨痂，因而延緩骨折愈合。因此，骨質疏松性骨折術后需要常規進行抗骨質疏松治療以促進骨折的愈合（給予骨化三醇或鈣爾奇D等）[17]。近年來，益腎活血方已廣泛應用于治療骨質疏松癥、腰椎骨折以及糖尿病腎病等[18-20]，具有益腎強骨、活血通絡等功效。因此，本研究系統地進行前瞻性臨床試驗，分析了益腎活血方對骨質疏松性骨折內固定術后骨折愈合的促進作用，并評估其臨床應用的安全性以及具體的分子作用機制。研究結果發現，中藥組能明顯縮短骨折愈合時間和患者住院時間，并能降低術后并發癥的發生率，表明益腎活血方能有效促進骨折愈合，降低術后并發癥發生的風險，提高手術安全性。

骨折愈合是一種復雜的、高度協調的再生過程，涉及細胞因子、生長因子、祖細胞和鄰近組織之間的緊密協調[21]。當骨折愈合進入重塑階段，主要由破骨細胞、軟骨細胞以及成骨細胞介導，而血清中相關骨代謝指標能反映骨折愈合過程中骨穩態的情況[22-24]。骨質疏松并不干擾骨折的早期愈合，然而在骨折后期的愈合進程中，骨吸收大于骨形成，打破了機體的骨穩態，導致骨礦化較少，膠原纖維形成不足，抑制成骨細胞活性，導致骨痂成熟及骨形成遲緩[25]。而本研究中，益腎活血方能有效提高術后3個月血清tP1NP、ALP等成骨代謝相關指標的表達水平，降低術后3個月血清iPTH、sCTx等破骨代謝相關指標水平，因此推測益腎活血方可能參與調節后期骨愈合中破骨細胞-成骨細胞骨穩態的重建，從而起到促進骨折愈合的臨床效果。

此外，促炎細胞因子IL-6和TNF-α在骨折愈合初期表達上升，募集炎癥細胞，促進血管生成，并募集祖細胞干細胞誘導其分化[26]。在本研究中，2組患者在術后1周血清IL-6和TNF-α等炎癥指標均較術前明顯升高，而在術后1個月2組的血清IL-6及TNF-α水平均較術后1周明顯下降，且中藥組的血清IL-6及TNF-α水平均明顯低于常規組，因此推測益腎活血方能有效改善機體炎癥水平，進一步促進骨折愈合。推測其可能原因：益腎活血方具有活血化瘀功效，能在骨折愈合后期降低機體炎癥水平，改善骨折端血運，促進骨折愈合過程。

由此可見，益腎活血方聯合PFNA能有效促進骨質疏松性股骨轉子間骨折內固定術后患者的骨折愈合，降低骨折愈合后期機體炎癥水平，并提高其內固定安全性，降低術后并發癥發生風險，其可能通過促進骨穩態重建以及降低機體炎癥水平，促進骨折端血運形成等而起到促進骨折愈合的臨床效果。

本研究也存在一定局限性，包括樣本量較小、隨訪時間較短、失訪病例較多等，導致研究結果可能存在一定的偏倚。另外，本研究并未深入挖掘其具體的分子作用機制以及益腎活血湯的具體活性成分。因此，尚需進一步完善臨床試驗設計，加強對入選患者的管理，以及深入挖掘其分子作用機制來進一步確定益腎活血方治療骨質疏松性股骨轉子間骨折PFNA術后的療效和作用機制。

綜上所述，益腎活血方聯合股骨近端防旋髓內釘能有效促進骨質疏松性股骨轉子間骨折患者術后骨折愈合，其機制可能與骨穩態重建和改善機體炎癥水平相關。