半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合小劑量低分子肝素鈣對(duì)早發(fā)型重度子癇前期患者凝血功能及母嬰結(jié)局的影響

盧濤，盧家斌，袁鳳剛

（開封市婦幼保健院婦科，河南開封 475002）

早發(fā)型重度子癇前期（early onset severe preeclampsia，EOSP）是指妊娠34周前的子癇前期，因發(fā)病早，更容易誘發(fā)多器官損傷，不但使孕婦出現(xiàn)各種嚴(yán)重合并癥，還增加了圍產(chǎn)兒的發(fā)病率及病死率[1]。據(jù)Youssef L等[2]報(bào)道，子癇前期的主要病理生理環(huán)節(jié)是內(nèi)皮功能損傷引起的抗凝因子、促凝因子平衡失調(diào)，表現(xiàn)出高凝血狀態(tài)，從而出現(xiàn)一系列凝血系統(tǒng)失調(diào)反應(yīng)，故糾正孕婦凝血功能是治療的關(guān)鍵。目前，低分子肝素鈣為EOSP常用藥，Wang X等[3]報(bào)道低分子肝素鈣對(duì)EOSP具有二級(jí)預(yù)防作用，可有效改善新生兒結(jié)局，但部分患者療效不理想。EOSP在中醫(yī)學(xué)中屬于“子暈（妊娠眩暈）”范疇，中醫(yī)藥對(duì)其治療早有記載，其中天麻半夏白術(shù)湯為治療“眩暈”的經(jīng)典名方，在EOSP治療中有一定可行性，但相關(guān)報(bào)道鮮見[4]。基于此，本研究開展前瞻性臨床對(duì)照試驗(yàn)，以常規(guī)小劑量低分子肝素鈣為參照，探究天麻半夏白術(shù)湯輔助小劑量低分子肝素鈣治療EOSP的作用，為指導(dǎo)臨床改良EOSP治療方案提供借鑒。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組采用前瞻性臨床對(duì)照試驗(yàn)方法，選取2019年1月至2020年1月河南省開封市婦幼保健院婦科收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的106例EOSP患者為研究對(duì)象。按患者自愿原則，將106例患者分為對(duì)照組51例和試驗(yàn)組55例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并獲得了河南省開封市婦幼保健院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①孕婦血壓≥160/110 mmHg，尿蛋白在（++）～（++++）范圍內(nèi)，且24 h尿蛋白≥2 g，符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中EOSP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②妊娠34周前發(fā)病；③單胎、首次分娩；④神智清楚，溝通能力正常，能配合治療和觀察；⑤自愿參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①過敏體質(zhì)或既往有明確肝素過敏史的患者；②本身合并有凝血功能障礙的患者；③合并有肝腎功能異常的患者；④合并有明顯的顱內(nèi)高壓癥狀、先兆子癇癥狀的患者；⑤合并有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病的患者；⑥同時(shí)參與其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)綜合治療2組患者入院后均接受常規(guī)綜合治療。①解痙：25%硫酸鎂（開封制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H41022332；規(guī)格：2.5 g/10 mL），首次取5 g溶入10%葡萄糖注射液100 mL，在0.5 h內(nèi)完成靜脈注射給藥，再取15 g本品溶入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注給藥，1 g/h。根據(jù)血壓變化早晚肌肉注射2.5 g本品，每日1次，總量不可超過30 g，直至妊娠前2 h終止。②降壓：當(dāng)血壓超過160/110 mmHg時(shí)，予以鹽酸拉貝洛爾（江蘇迪賽諾制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32026120；規(guī)格：50 mg×30片）口服，每次100 mg，每隔8 h服藥1次，必要時(shí)同時(shí)服用硝苯地平片（遼寧良心德峰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H21021082；規(guī)格10 mg×100片），每次10 mg，每天3次，將血壓控制在140～160/90～110 mmHg，終止妊娠前停藥。③促進(jìn)胎肺成熟：地塞米松（上海現(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H41021924；規(guī)格：1 mL∶5 mg）肌肉注射，每次5 mg，每天2次，連續(xù)治療2 d。④支持治療：按低脂高蛋白飲食原則，并適量補(bǔ)充鈣質(zhì)與維生素。

1.3.2 對(duì)照組給予小劑量低分子肝素鈣治療。用法：低分子肝素鈣（廣州杰景藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20090006；規(guī)格：0.3 mL∶3075AxaIU）0.3 mL皮下注射給藥，每天1次。連續(xù)治療5 d，并于治療1周后評(píng)價(jià)療效。

1.3.3 試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合天麻半夏白術(shù)湯治療。方藥組成：半夏10 g，天麻15 g，白術(shù)15 g，茯苓20 g，蒼術(shù)15 g，黃芪9 g，橘皮12 g，鉤藤15 g，丹參15 g，人參9 g，郁金15 g，石菖蒲15 g，黃柏6 g。上述中藥均由河南省開封市婦幼保健院中藥房提供。每日1劑，水煎取汁300 mL，分早晚2次溫服，連續(xù)治療1周后評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo)①監(jiān)測(cè)2組患者治療前和治療1周后凝血功能指標(biāo)的變化情況，包括凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）；②隨訪患者至分娩后3個(gè)月，統(tǒng)計(jì)2組患者終止妊娠時(shí)間、產(chǎn)后2 h出血量、分娩方式、并發(fā)癥發(fā)生率及圍生兒結(jié)局等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。分娩方式、圍生兒結(jié)局和并發(fā)癥等計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，理論頻數(shù)為1～5則采用校正卡方檢驗(yàn)；PT、APTT、TT等計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較表1結(jié)果顯示：2組患者的年齡、孕周、體質(zhì)量、平均動(dòng)脈壓等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組早發(fā)型重度子癇前期（EOSP）患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with early onset severe preeclampsia（EOSP） （±s）

表1 2組早發(fā)型重度子癇前期（EOSP）患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with early onset severe preeclampsia（EOSP） （±s）

組別對(duì)照組試驗(yàn)組t值P值例數(shù)/例51 55年齡/歲27.69±2.48 27.92±2.64 0.461 0.645孕周/周30.47±2.88 30.45±3.05 0.035 0.972體質(zhì)量指數(shù)/（kg·m-2）24.12±1.69 24.18±1.57 0.189 0.850平均動(dòng)脈壓/mmHg 129.12±11.15 129.97±11.66 0.383 0.703

2.2 2組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PT、APTT、TT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的PT、APTT、TT均較治療前延長（P＜0.05），但組間比較，試驗(yàn)組的PT、APTT、TT均明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。提示半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合小劑量低分子肝素鈣治療，既能改善EOSP患者的凝血功能，又不增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

表2 2組早發(fā)型重度子癇前期（EOSP）患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of coagulation function indexes between the two groups of patients with EOSP before and after treatment （±s，s）

表2 2組早發(fā)型重度子癇前期（EOSP）患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of coagulation function indexes between the two groups of patients with EOSP before and after treatment （±s，s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組試驗(yàn)組t值P值例數(shù)/例51 55 PT TT治療后20.79±1.57①17.12±1.66①②11.673＜0.001治療前11.66±0.98 11.58±0.95 0.427 0.671治療后18.67±1.42①14.25±1.33①②16.548＜0.001 APTT治療前34.25±2.18 34.69±2.17 1.041 0.300治療后41.97±3.05①35.74±2.87①②10.835＜0.001治療前16.24±1.52 16.71±1.59 1.553 0.123

2.3 2組患者的妊娠結(jié)局比較表3結(jié)果顯示：治療后，試驗(yàn)組患者的終止妊娠時(shí)間長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而2組患者的產(chǎn)后2 h出血量和分娩方式比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合小劑量低分子肝素鈣治療，可延長EOSP患者孕周，從而有利于促進(jìn)胎兒成熟、改善圍生兒結(jié)局。

表3 2組早發(fā)型重度子癇前期（EOSP）患者的妊娠結(jié)局比較Table 3 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups of patients with EOSP （±s）

①P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別對(duì)照組試驗(yàn)組t/χ2值P值例數(shù)/例51 55終止妊娠時(shí)間/周35.98±1.74 37.01±1.88①2.921 0.004產(chǎn)后2 h出血量/mL 322.48±15.75 317.56±20.27 1.388 0.168分娩方式/[例（%）]剖宮產(chǎn)48（94.12）45（81.82）3.720 0.054自然分娩3（5.88）11（18.18）

2.4 2組患者的圍生兒結(jié)局比較表4結(jié)果顯示：2組患者的胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡和死胎等各項(xiàng)圍生兒結(jié)局比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2組早發(fā)型重度子癇前期（EOSP）患者的圍生兒結(jié)局比較Table 4 Comparison of perinatal outcomes between the two groups of patients with EOSP [例（%）]

2.5 2組患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較表5結(jié)果顯示：2組患者的肝功能損害、腎功能衰竭、心力衰竭、HELLP綜合征、高血壓腦病和胎盤早剝等并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2組早發(fā)型重度子癇前期（EOSP）患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較Table 5 Comparison of incidence of the complications between the two groups of patients with EOSP [例（%）]

3 討論

早發(fā)型重度子癇前期（EOSP）為婦產(chǎn)科急危重癥，表現(xiàn)為胎盤組織細(xì)胞凋亡，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入受限，胎盤著床淺，螺旋小動(dòng)脈狹窄，胎盤血流灌注大幅度減少[6]。目前，西醫(yī)對(duì)EOSP的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，主要通過評(píng)估孕婦臟器損傷情況選擇終止妊娠或期待保守治療，對(duì)于后者往往需要密切監(jiān)護(hù)，在保證孕婦安全的前提下延長孕周，促進(jìn)胎兒生長，避免因胎兒不成熟而出現(xiàn)圍生兒死亡的結(jié)局。因EOSP患者機(jī)體呈高凝血狀態(tài)，故臨床首選硫酸鎂解痙，輔以降壓、改善微循環(huán)、補(bǔ)充電解質(zhì)及促進(jìn)胎肺成熟等對(duì)癥治療，再重點(diǎn)展開抗凝治療。

低分子肝素鈣是通過化學(xué)或酶解聚后形成的片段，即小分子量肝素，相對(duì)分子量較小，半衰期長，抗凝作用強(qiáng)，可促進(jìn)血栓溶解，實(shí)現(xiàn)抗血小板聚集的目標(biāo)[7]。McLaughlin K等[8]的研究表明，低分子肝素鈣可用于預(yù)防高危孕婦先兆子癇。本研究中，對(duì)照組患者治療后的PT、APTT、TT延長，提示小劑量低分子肝素鈣在改善病理性血液高凝狀態(tài)、疏通微循環(huán)方面效果良好。據(jù)報(bào)道[9]，小劑量低分子肝素鈣還可結(jié)合并激活血管活性物質(zhì)和血管緊張素，抑制血管收縮，改善多臟器血流灌注，從而減小臟器損傷和胎盤功能退化導(dǎo)致的不良母嬰結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。胎兒生長受限、胎兒窘迫等均由胎盤功能減退引起。本研究結(jié)果顯示：對(duì)照組患者的肝功能損害、腎功能衰竭及心力衰竭的發(fā)生率均不足10%，胎兒生長受限、胎兒窘迫的發(fā)生率均不足30%，處于妊娠一般水平范圍內(nèi)（2.7%～38.5%）[10]，證實(shí)了低分子肝素鈣在治療EOSP中的有效性。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，EOSP屬于“子暈”“子癇”等范疇，與素體虛弱、七情內(nèi)傷、嗜食肥甘厚味等因素有關(guān)。《素問·至真要大論》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”；《丹溪心法》云：“無痰不作眩”；《景岳全書》云：“無虛不作眩”。以上論述提示風(fēng)、痰、虛均可誘發(fā)EOSP。痰濁多源于脾虛，脾虛則水液運(yùn)化失調(diào)，痰濕停聚，氣血津液運(yùn)行不暢，加上妊娠后陰血養(yǎng)胎，肝失濡養(yǎng)致肝陽上亢，挾痰濁上擾而引發(fā)本病。可見EOSP發(fā)病機(jī)理與陰血不足、肝陽上亢、痰濁上擾相關(guān)，故治療上應(yīng)以健脾化濕、平肝潛陽為主要治則。半夏白術(shù)天麻湯以半夏、白術(shù)、天麻為君藥，其中，半夏有化痰燥濕、降逆止嘔之功，白術(shù)有健脾化痰祛濕之效，天麻可平肝熄風(fēng)[11]；茯苓健脾利濕，蒼術(shù)健脾燥濕，橘皮理氣健脾，鉤藤化痰熄風(fēng)止痙，共為臣藥，以增強(qiáng)半夏、白術(shù)和天麻祛濕、化痰、熄風(fēng)之功效[12]；黃芪補(bǔ)中益氣，人參補(bǔ)益元?dú)猓浜习仔g(shù)、茯苓、半夏、橘皮，取六君子湯之和中化痰、健脾益氣之意[13]；丹參活血化瘀，郁金化痰開竅，石菖蒲行氣活血，黃柏苦寒，以防人參、黃芪之燥烈[14]，共為佐藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，半夏有祛痰止嘔作用，可預(yù)防高脂血癥發(fā)生[15]；天麻有降血壓、抗驚厥、抗血栓的作用[16]；白術(shù)可抑制子宮收縮、血液凝集，并有利尿、鎮(zhèn)靜的作用[17]；丹參可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，改善血液高凝狀態(tài)，延長孕周[18]。全方組方嚴(yán)謹(jǐn)，配伍得當(dāng)，共奏平肝熄風(fēng)、健脾益氣、活血祛濕之功效。

本研究結(jié)果顯示：試驗(yàn)組終止妊娠時(shí)間長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合小劑量低分子肝素鈣治療，可延長EOSP患者的孕周，從而有利于促進(jìn)胎兒成熟、改善圍生兒結(jié)局。圍生兒結(jié)局方面，2組患者的胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡和死胎等各項(xiàng)圍生兒結(jié)局比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。此外，2組患者的并發(fā)癥發(fā)生率、產(chǎn)后2 h出血量和分娩方式比較，差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合小劑量低分子肝素鈣的治療方案不會(huì)增加患者并發(fā)癥和產(chǎn)后出血量，也不會(huì)影響患者的分娩方式，當(dāng)然，也有可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合小劑量低分子肝素鈣可有效改善EOSP患者凝血功能，延長終止妊娠時(shí)間，且不會(huì)增加患者產(chǎn)后出血量以及并發(fā)癥。但由于本研究存在樣本量不足等缺陷，半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合小劑量低分子肝素鈣治療EOSP患者時(shí)能否進(jìn)一步優(yōu)化母嬰結(jié)局，有待進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以論證。