針刺聯合參苓白術散加減治療脾虛濕熱型潰瘍性結腸炎的臨床觀察

華海燕

（江陰市第五人民醫院針灸科，江蘇江陰 214415）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是臨床上消化科常見的疑難病癥，其病變主要發生在直腸、結腸的黏膜及黏膜下層，起病緩慢，初期癥狀輕微，病因不明，嚴重程度不一，復發率高且病程冗長、預后差。纏綿難愈的膿血便、腹瀉、腹痛、里急后重等癥狀嚴重影響患者的生活質量，是臨床常見的腸道炎癥性疾病[1]。目前，臨床普遍認為該病的發生是腸道菌群、感染、環境、遺傳、免疫失衡、心理、精神等因素綜合作用的結果，最終誘發腸道炎癥和組織損傷[2]?，F代臨床上多給予5-氨基水楊酸類、糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物對癥處理，該法存在僅可短暫緩解病情、停藥后易復發、副作用多、藥物價格昂貴等弊端，效果不甚理想[3]。近年來，中醫藥治療UC的優勢日漸顯現，部分中藥被證實具有改善機體內環境、抗炎、調整結腸運動、保護腸黏膜、調節免疫等多靶點調控的優勢，且安全性高，為臨床醫師替代治療和補充治療UC所青睞[4]。中醫將UC歸屬于“泄瀉”“腸澼”“久痢”等范疇，其病位雖在大腸，但臨證發現其與脾胃密切相關。脾胃虛弱乃發病之本，濁毒內蘊是致病的關鍵。臨床研究證實，針刺能通過調節腸道微生態、免疫等體內多個靶點的生理平衡而有效地控制腸道炎性反應[5]。參苓白術散是健脾益氣、滲濕止瀉的經典方劑，鑒于此，結合臨床多見UC患者“脾虛濕盛”的病機特點，本研究采用針刺聯合參苓白術散加減治療脾虛濕熱型UC，并以免疫調節、炎癥指標等變化為切入點初步探討其對腸黏膜屏障保護的效果及機制，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

選取2019年1月至2020年6月江陰市第五人民醫院針灸科收治的118例明確診斷為潰瘍性結腸炎的患者為研究對象。按隨機數字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各59例。本研究獲醫院倫理委員會審議通過。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[6]的診斷標準擬定。結腸鏡檢查可見黏膜易脆、潰瘍、彌漫性炎性糜爛、點狀出血；Truelove分級為輕、中、重度者。

中醫辨證標準參照《潰瘍性結腸炎中醫診療共識意見》[7]中相關診斷標準。中醫辨證屬于脾虛濕熱型。主要癥狀有膿血便、腹瀉、腹痛，少氣懶言，全身乏力，口中黏膩，納少，食欲差，眠差，舌暗紅，邊有齒痕，苔黃膩，脈細滑。

1.3 納入標準

①符合上述中西醫診斷標準；②年齡25～65歲之間；③病程6個月～12年；④無藥物禁忌征，生命體征良好，可配合相關檢查與診治；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準

①患有結直腸癌的患者；②近2周接受過其他相關治療的患者；③合并有嚴重感染性疾患、造血功能性疾患、免疫功能障礙、肝腎等器質性病變的患者；④患有直腸息肉、結腸炎、腸梗阻等嚴重并發癥的患者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥臨床資料不全、針刺不耐受、藥物禁忌癥的患者；⑦嚴重精神類疾病的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

給予美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，批號：H19980148，規格：0.25 g/片）口服，每次1.0 g，每日3次，分別在早、中、晚餐前1 h服用。2周為1個療程，連續治療6個療程。

1.5.2 觀察組

在對照組治療的基礎上，給予針刺聯合參苓白術散加減治療。具體操作：①針刺取穴：曲池、天樞、關元、上巨虛、足三里，對皮膚穴位進行常規消毒，以一次性毫針迅速直刺穴位，患者有麻脹感后留針30 min，每日1次，每周治療5 d后休息2 d，連續治療2周為1個療程，共治療6個療程。②參苓白術散加減處方如下：炒黨參15 g，炒白術10 g，白茯苓30 g，炒山藥15 g，白扁豆15 g，薏苡仁30 g，桔梗6 g，砂仁（后下）12 g，血竭2 g，黃連3 g，厚樸15 g，白頭翁10 g，蒼術15 g，陳皮9 g，白芍30 g，甘草6 g。隨癥加減：大便膿血較多者，加敗醬草9 g，槐花15 g；里急后重者，加枳殼15 g，檳榔12 g；腹痛甚者，加木香15 g，川楝子12 g，紅藤15 g；眠差甚者加入炒棗仁15 g；發熱者加入蒲公英15 g；乏力甚者，加入黃芪20 g；納少者加入雞內金15 g。每日1劑，水煎服，2周為1個療程，連續治療6個療程。

1.6 觀察指標

（1）觀察2組患者膿血便、腹瀉、腹痛等主要癥狀的消失時間。（2）分別于治療前后采用鱟試劑偶氮基質顯色法檢測內毒素水平，采用改良的酶學分光光度法檢測D-乳酸和二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）水平。（3）分別于治療前后比較2組患者改良梅奧（Mayo）評分、炎癥性腸病患者生活質量分析表（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire，IBDQ）、Baron評分的變化情況。改良Mayo系統[7]主要按照內鏡下腸黏膜表現、膿血便情況、排便次數、醫師總體評價等內容的輕重給予0～3分評價。總分12分，評分11～12分為重度活動，6～10分為中度活動，3～5分為輕度活動，≤2分且無單項評分＞1分為臨床緩解。評分越高，代表癥狀越嚴重。IBDQ量表[8]著重對涉及情感能力、全身癥狀、腸道癥狀、社會能力等4個方面共計32個問題進行1～7分評價，總分32～224分，評分越高，說明生活質量越好。Baron評分主要針對內鏡檢查結果進行1分（血管紋理清晰，黏膜無出血或充血）、2分（黏膜發生顆粒樣改變，接觸性出血）、3分（黏膜潰瘍，自發性出血）進行評定，評分越低，黏膜病變程度越輕。（4）分別于治療前后采用流式細胞儀檢測2組患者調節性免疫指標外周血輔助性T細胞17（Th17）、調節性T細胞（Treg）、輔助性T細胞17/調節性T細胞（Th17/Treg）等的百分比。（5）分別于治療前后應用酶聯免疫吸附法（ELISA）監測血清中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、高 遷 移 率 族 蛋 白1（high mobiliby group box1，HMGB-1）、缺氧誘導因子1α（hypoxia induction factor-1α，HIF-1α）、胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平，嚴格按照說明書操作。

1.7 療效判定標準

參照中華中醫藥學會脾胃病分會的《潰瘍性結腸炎中醫診療共識意見》[7]進行療效評定。顯效：腸黏膜鏡像檢查顯示潰瘍愈合至少4/5，腸道檢查可見病變基本恢復正常，大便性狀基本正常。有效：腸黏膜鏡像檢查顯示潰瘍愈合3/5～4/5，腸道檢查可見病變有所好轉。無效：達不到有效標準?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法

采用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用Ridit分析。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較

對照組59例患者中，男39例，女20例；平均年齡（47.11±3.25）歲；平均病程（2.74±0.35）年；Truelove分級輕度20例，中度35例，重度4例。觀察組59例患者中，男40例，女19例；平均年齡（47.06±4.10）歲；平 均 病 程（2.68±0.29）年；Truelove分級輕度23例，中度33例，重度3例。2組患者的性別、年齡、病程等一般情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較

表1結果顯示：觀察組總有效率為94.92%（56/59），對照組為77.97%（46/59）。觀察組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組潰瘍性結腸炎患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups of UC patients [例（%）]

2.3 2組患者主要癥狀消失時間比較

表2結果顯示：治療后，觀察組患者的膿血便、腹瀉、腹痛的消失時間均明顯縮短，與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組潰瘍性結腸炎患者膿血便、腹瀉、腹痛的消失時間比較Table 2 Comparison of the extinction time for pus and blood stool，diarrhea and abdominal pain in the two groups of UC patients （±s，d）

表2 2組潰瘍性結腸炎患者膿血便、腹瀉、腹痛的消失時間比較Table 2 Comparison of the extinction time for pus and blood stool，diarrhea and abdominal pain in the two groups of UC patients （±s，d）

①P＜0.05，與對照組比較

組別對照組觀察組t值P值腹痛16.15±2.72 12.64±2.27①7.610 0.000例數/例59 59膿血便12.07±1.58 8.45±1.25①13.802 0.000腹瀉15.22±2.60 10.75±1.74①10.975 0.000

2.4 2組患者治療前后內毒素、D-乳酸及DAO含量比較

表3結果顯示：治療前，2組患者內毒素、D-乳酸及DAO含量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的內毒素、D-乳酸及DAO含量均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善內毒素、D-乳酸及DAO含量方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后內毒素、D-乳酸及DAO含量比較Table 3 Comparison of endotoxin，D-lactic acid and DAO contents between the two groups of UC patients before and after treatment （±s）

表3 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后內毒素、D-乳酸及DAO含量比較Table 3 Comparison of endotoxin，D-lactic acid and DAO contents between the two groups of UC patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數/例59 59內毒素/（EU·mL-1）治療前21.69±3.15 21.73±3.34-0.067 0.947治療后20.47±1.75①10.38±0.56①②42.180 0.000治療后13.75±2.24①7.15±0.74①②21.490 0.000 D-乳酸/（mg·L-1）治療前8.47±1.35 8.50±1.42-0.118 0.907治療后4.27±0.83①3.20±0.27①②9.416 0.000 DAO/（μg·mL-1）治療前35.04±3.19 34.78±3.26 0.438 0.662

2.5 2組患者治療前后改良Mayo、IBDQ量表、Baron評分比較

表4結果顯示：治療前，2組患者改良Mayo、IBDQ量表、Baron評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的改良Mayo、IBDQ量表、Baron評分均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善改良Mayo、IBDQ量表、Baron評分方面明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后改良Mayo、生活質量IBDQ量表、Baron評分比較Table 4 Comparison of modified Mayo，IBDQ scale and Baron score between the two groups of UC patients before and after treatment （±s，分）

表4 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后改良Mayo、生活質量IBDQ量表、Baron評分比較Table 4 Comparison of modified Mayo，IBDQ scale and Baron score between the two groups of UC patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數/例59 59改良Mayo評分治療前8.50±0.63 8.62±0.57-1.085 0.280治療后1.21±0.42①0.57±0.08①②11.498 0.000治療后5.08±0.59①2.71±0.35①②26.537 0.000 IBDQ量表評分治療前136.25±20.46 135.94±21.07 0.081 0.936治療后185.30±13.72①211.59±18.74①②-8.695 0.000 Baron評分治療前1.83±0.24 1.80±0.25 0.665 0.507

2.6 2組患者治療前后Th17、Treg、Th17/Treg水平比較

表5結果顯示：治療前，2組患者Th17、Treg、Th17/Treg水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的Th17、Treg、Th17/Treg水平均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善Th17、Treg、Th17/Treg水平方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后Th17、Treg、Th17/Treg比較Table 5 Comparison of Th17，Treg，Th17/Treg between the two groups of UC patients before and after treatment （±s，%）

表5 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后Th17、Treg、Th17/Treg比較Table 5 Comparison of Th17，Treg，Th17/Treg between the two groups of UC patients before and after treatment （±s，%）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數/例59 59 Th17 Treg治療后1.30±0.22①1.74±0.36①②-8.011 0.000治療前5.74±0.56 5.81±0.62-0.644 0.521治療后4.87±0.42①4.05±0.32①②11.929 0.000治療前5.25±0.77 5.18±0.82 0.478 0.634治療后6.10±0.83①7.52±0.76①②-9.692 0.000 Th17/Treg治療前0.80±0.15 0.81±0.12-0.400 0.690

2.7 2組患者治療前后TNF-α、HMGB-1、HIF-1α、IGF-1含量比較

表6結果顯示：治療前，2組患者TNF-α、HMGB-1、HIF-1α、IGF-1含量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的TNF-α、HMGB-1、HIF-1α、IGF-1含量均明顯改善（P＜0.05），且觀察組在改善TNF-α、HMGB-1、HIF-1α、IGF-1含量方面明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后TNF-α、HMGB-1、HIF-1α、IGF-1含量比較Table 6 Comparison of the contents of TNF-α，HMGB-1，HIF-1αand IGF-1 between the two groups of UC patients before and after treatment （±s）

表6 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后TNF-α、HMGB-1、HIF-1α、IGF-1含量比較Table 6 Comparison of the contents of TNF-α，HMGB-1，HIF-1αand IGF-1 between the two groups of UC patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與同組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數/例59 59 TNF-α/（μg·L-1）治療前33.75±6.75 33.81±5.93-0.051 0.959治療后78.47±15.49①99.30±17.75①②-6.792 0.000治療后23.78±3.50①14.02±2.42①②17.618 0.000 HMGB-1/（pg·mL-1）治療前46.34±5.60 46.25±5.54 0.088 0.930治療后32.93±4.77①20.59±2.92①②16.948 0.000 HIF-1α/（ng·L-1）治療前80.14±13.45 80.05±10.89 0.040 0.968治療后65.85±11.29①44.06±7.03①②12.585 0.000 IGF-1/（ng·mL-1）治療前65.83±10.48 65.78±11.02 0.025 0.980

2.8 2組患者的不良反應情況比較

治療過程中，對照組出現1例頭痛，3例頭暈，2例惡心，不良反應發生率為10.17%（6/59）；觀察組患者出現2例頭暈，1例惡心，不良反應發生率為5.08%（3/59），癥狀輕微，不影響治療進程。2組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

潰瘍性結腸炎（UC）屬于中醫學“泄瀉”“腸澼”“久痢”等范疇。患者多因久病耗傷、飲食不節、外感邪氣、憂思過度等導致脾胃受損，內生濕、熱、瘀，郁久化熱，滲注于腸，大腸傳導不利，氣血凝滯，損及脂膜血絡，血敗肉腐，內潰成瘍，發為本病[9]?？梢?，脾虛為本病的發病之本，濕熱內蘊為發病之標，治宜辨清虛實，以健脾益氣、清熱祛濕為要。

本研究在常規西藥治療的基礎上，給予針刺聯合參苓白術散加減，內外聯合治療UC取得了滿意的臨床效果。本研究結果顯示，觀察組的臨床效果更高，膿血便、腹瀉、腹痛的消失時間更短，且腸黏膜屏障功能指標內毒素、D-乳酸、DAO水平下降更明顯，疾病活動程度、內鏡下黏膜狀態均改善更明顯，生活質量提高更為顯著（P＜0.05）。結果表明，在單純西藥常規治療的基礎上，加用針刺聯合參苓白術散加減方治療UC，更有利于控制病情，且在改善腸黏膜功能方面有更好的效果。分析原因可能在于，一方面，針刺作為中醫外治法，被證實對UC結腸黏膜屏障具有保護和修復作用[10]。本研究取穴曲池為手陽明大腸經之合穴，針刺可疏經通絡；針刺天樞可健脾和胃，固護后天之本；針刺關元可補充真元；上巨虛為大腸之下合穴，針刺之可通調大腸氣機；足三里為胃之合穴，能健脾化痰、補中益氣，使氣血生化有源。諸穴合用，理脾胃之清濁，調氣機之升降，增強益氣健脾、疏通經絡、調暢氣機之功效。動物實驗研究發現：針刺曲池、足三里可能通過減輕結腸組織內氧化應和內質網應激水平而對UC大鼠發揮保護作用[11]；針刺關元、足三里可以有效地降低UC小鼠結腸組織HIF-1α蛋白的表達，減少炎細胞浸潤量，減輕結腸腺體破壞、黏膜下層水腫程度[12]。另一方面，參苓白術散出自于《太平惠民合劑局方》，擅于治療脾虛痰濕之證。動物實驗研究證實，參苓白術散可顯著改善UC大鼠結腸組織相關蛋白及mRNA表達，調節相關信號通路，降低血清TNF-α等炎癥介質表達水平，促進腸黏膜的修復[13-14]。本研究以參苓白術散為基礎方，隨癥加減而成的中藥湯劑中炒黨參健脾益氣，使脾氣健則氣血足，脈絡通，痰濁消；炒白術、白茯苓、炒山藥、白扁豆健脾益氣、止瀉化濕；薏苡仁健脾益氣、泄熱消濁；桔梗辛開苦瀉，功可宣肺排膿，且引藥入肺，增強行水消痰之功；砂仁行氣化濕；血竭散瘀止血、生肌定痛；黃連清熱利濕而消濁解毒；厚樸降逆下氣、消痰濁；白頭翁主清熱解毒，涼血止??；蒼術芳香化濕；陳皮健脾化痰；白芍、甘草和中緩急。諸藥合用，攻補兼施，藥證相應，共奏健脾理氣、養血消癰、清熱解毒、化濕排膿之功?，F代藥理研究發現：黨參水煎液不僅具有免疫調節作用，還可通過抗脂質過氧化而發揮抗炎的效果，進而減少促炎因子的釋放，抑制NF-κB的表達，對大鼠潰瘍性結腸炎具有保護作用[15]；炒白術、白茯苓可提高機體免疫力，減輕機體氧化應激損傷；血竭能降低TNF-α等炎癥介質在血清中的表達水平，改善UC大鼠結腸病理損害[16]；單味黃連、厚樸及黃連-厚樸配伍可能通過促進抗炎因子的釋放、抑制炎性細胞因子的釋放、下調相關蛋白的表達而改善UC模型大鼠的病理損傷，發揮保護結腸黏膜組織的作用[17]；白頭翁皂苷B4對實驗性大鼠潰瘍性結腸炎具有顯著的保護及修復潰瘍的作用，其機制可能與通過抗炎和抑制細胞凋亡有關[18]；蒼術揮發油能夠降低UC模型大鼠結腸組織IL-6、TNF-α含量，上調相關蛋白的表達量，改善UC模型大鼠結腸組織病理損傷[19]；芍藥的有效成分可通過抑制相關基因、蛋白的表達而減輕大腸濕熱型UC大鼠的腸黏膜炎癥，促進腸黏膜的修復[20]。

研究[21]表明，免疫因素參與UC的發病及預后。UC患者的Treg、Th17、Th17/Treg免疫軸在調節疾病發生與發展過程中起著重要作用。本研究結果顯示，UC患者存在明顯的Th17/Treg比例失衡，血清中Treg相關抗炎因子相應減少，Th17相關促炎因子濃度則增加，與杜學芳等[22]的研究結果相一致。另外，考慮到作為一種慢性炎癥反應性疾病，過激的炎癥反應是UC患者局部腸腔黏膜損傷的主要病理基礎。因此，糾正Th17/Treg比例失衡以抑制UC的炎癥反應成為目前UC治療的一個新靶點。我們深入地探究發現，與常規應用西藥相比，加以針刺、參苓白術散加減方協同治療的患者Th17細胞比例顯著降低，Treg細胞比例顯著升高，說明加用針刺、參苓白術散加減方治療可以糾正UC患者的Th17/Treg失衡。另外，觀察組患者的外周血中TNF-α、HMGB-1、HIF-1α含量降低更明顯，IGF-1含量則升高更顯著（P＜0.05）。TNF-α可發揮促炎作用，損傷腸道黏膜，是體內關鍵的炎癥調節因子。HMGB1是調節天然免疫反應和炎癥反應的重要因子，能夠啟動炎癥反應的級聯放大[23]。UC疾病發展過程中，患者腸組織處于低氧微環境，血清HIF-1α水平顯著升高，HIF-1α被證實除了能啟動耐氧耐受和炎癥修復機制外，還與免疫炎癥反應有關[24]。IGF-1是促進細胞生長、損傷修復的一類因子，可在腸道固有層間質細胞少量分泌，促進受損上皮細胞的修復，增強腸黏膜屏障[25]?？梢酝茢啵右葬槾膛c參苓白術散加減方協同治療可能通過下調血清中TNF-α、HMGB-1含量以減輕腸黏膜的炎癥反應，也可能是通過調控HIF-1α、IGF-1表達而減輕受損腸黏膜組織的缺血、缺氧狀態，促進腸黏膜的修復。

綜上所述，針刺聯合參苓白術散加減治療UC臨床效果顯著，更利于改善預后，控制病情，且安全可靠，初步推斷可能是通過糾正Th17/Treg免疫失衡、減輕腸道黏膜的炎癥狀況等途徑來促進病變腸黏膜的修復，值得在臨床進一步推廣應用。