拉米夫定聯合阿德福韋酯長期治療乙肝肝硬化的療效

劉 坤，王玉華，陳 璀，張樹彬

1.秦皇島市第三醫院中西醫肝病科，秦皇島 066001；2.河北醫科大學第二醫院肝膽外科，石家莊 050000

慢性乙型肝炎(慢性乙肝)是乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的一種肝炎[1]，患者由于進行性的肝損傷可導致肝臟發生纖維化和肝功能異常等變化，并進一步發展為肝硬化甚至肝癌，嚴重威脅患者的生命健康與生活[2-3]。2015年版慢性乙型肝炎防治指南中指出，只要病情進展至肝硬化，就需長期進行抗病毒治療。核苷類藥物是臨床上治療乙肝肝硬化的常用抗病毒藥物，可發揮較好的抑制乙肝病毒逆轉錄酶活性的作用，已被證實可作為乙肝肝硬化患者的長期治療藥物[4-5]。拉米夫定、阿德福韋酯均是常用的核苷類似物，在乙肝肝硬化的長期治療中發揮了積極作用。本研究探討拉米夫定聯合阿德福韋酯長期治療乙肝肝硬化的療效及對患者肝腎功能、預后的影響。

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在當前絕大多數犯罪中，反偵查行為已經十分普遍，基本上在每個案件中都會或多或少地存在著各種各樣的反偵查行為。如在販毒案件中，毒品販子往往會頻繁變化交貨地點;綁架勒索案件中，綁匪為了盡快獲得贖金同時不暴露自己，往往也會采取各種行為來對抗偵查，臨時頻繁變更交付贖金地點、方式，單線聯系被害人家屬等。這些反偵查行為的存在，都直接影響著決策者所掌握信息的準確度，加之這些反偵查行為往往是在短時間內作出的，偵查人員在進行決策時所能夠把握的信息、形勢變化節奏快，偵查人員更難以獲得充分的決策信息。決策信息不充分決定了偵查決策所依據的條件有限，在一定程度上增加了決策的風險。

1 資料與方法

1.1 病例資料

將秦皇島市第三醫院(以下簡稱我院)收治的300例乙肝肝硬化代償期和失代償期患者作為研究對象，其中男性178例，女性122例；年齡為36～77歲，平均(60.18±7.32) 歲；病程為3.2～11.8年，平均(6.64±1.25) 年；依據Child-Pugh分級，A級、B級、C級各100例。納入標準：①符合2010年中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中乙肝肝硬化的診斷標準者；②精神、意識正常，言語溝通良好者；③近6個月未接受其他抗病毒與肝硬化治療者；④乙肝肝硬化病程不超過20年者。排除標準：①對本研究藥物產生變態反應者；②備孕期、妊娠期或哺乳期婦女；③全身免疫性疾病、人類免疫缺陷病毒或其他肝炎病毒感染者；④合并嚴重心臟、腎、肺功能障礙，消化、神經、代謝方面疾病以及惡性腫瘤者；⑤信息資料不全、不具備隨訪條件者。

本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，研究內容設計符合《世界赫爾辛基宣言》，所有患者均知情且自愿參與。依據肝功能Child-Pugh評分分級將入組的研究對象對應劃分為A組、B組和C組，各100例。A組：男性57例，女性43例；年齡為38～71歲，平均(58.33±7.71) 歲；病程為3.5～10.4年，平均(6.16±1.53) 年。B組：男性62例，女性38例；年齡為36～70歲，平均(59.21±7.48) 歲；病程為3.2～10.9年，平均(6.24±2.01) 年。C組：男性59例，女性41例；年齡為39～77歲，平均(60.07±8.76) 歲；病程為3.5～11.8年，平均(6.57±1.92) 年。3組患者的性別、年齡和病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1示，患者中位生存時間與FIGO分期、是否合并子宮內膜異位癥、是否滿意減瘤、有無淋巴結轉移、病灶累及單雙側卵巢和化療周期數有關聯。

1.2 方法

1.3.5并發癥發生率與預后情況 統計3組患者在隨訪期間出現的肝硬化并發癥發生情況，包括腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病和肝腎綜合征等，計算總并發癥發生率；統計隨訪患者6年后的生存、死亡和原發性肝癌發生情況，并計算生存率、死亡率和原發性肝癌發生率。

1.2.2隨訪方法 對所有患者均進行隨訪，最初6個月，血常規、肝功能、腎功能、尿常規每月檢查1次；HBV DNA在初始治療后的4、12周各檢測1次，以后每3～6個月應定期檢測1次；肝臟超聲檢查每半年1次，對存在骨痛的患者行骨密度測定，每半年1次。隨訪至終點事件發生(死亡或原發性肝癌發生)。

1.3 觀察指標

1.3.1療效判定 在治療260周后評估患者的治療療效，依據Child-Pugh評分標準判定療效標準[7](顯效：肝功能Child-Pugh評分減低3分，且無臨床癥狀，影像學檢查提示肝臟邊緣光整、肝實質回聲好轉、門靜脈內徑縮小、脾臟減小，肝臟硬度值檢查提示低于10.6 kPa；有效：Child-Pugh評分減低1～2分，且無臨床癥狀，影像學檢查提示肝臟邊緣欠光整、肝臟硬度值檢查提示低于12.4 kPa；無效：治療后Child-Pugh評分無變化，仍反復出現腹水、腦病、出血等并發癥，肝臟硬度值檢查無變化)。總有效率=(顯效例數+有效例數)÷總例數×100%。

公安機構運用互聯網等手段，與社會組織建立相互聯系的緊密關系，樹立良好的公眾形象和聲譽，以促進其順利實現自身發展目標的一種管理活動。為深入踐行群眾路線，構建和諧警民關系，公安機關應以公關活動為抓手，通過與人民群眾和社會組織的溝通、交流和互動，建立和諧警民關系。通過“民警入戶走訪”“警方定期舉辦宣傳、咨詢活動”“建立警民網絡交流平臺”等方式，經常與社會組織溝通，了解社會組織對公安工作的新期待，新要求。[8]通過組織策劃各種形式的公安系統公共關系活動，大大增強警民關系溝通，有效加強公安機關與社會組織的緊密聯系，為構建和諧警察與社會組織的關系奠定良好的溝通基礎。

3組患者在治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

1.2.1治療方法 所有患者入院后均實行常規護肝、退黃、抗纖維化等對癥、支持和防治各種并發癥治療方案，并在常規治療的基礎上加用拉米夫定(葛蘭素史克制藥有限公司，規格：100 mg)，口服，100 mg·次-1，每日1次；患者在治療過程中一旦有HBV 脫氧核糖核酸(DNA)復陽，及時調整治療藥物。拉米夫定耐藥后加用阿德福韋酯(正大天晴藥業集團，規格：10 mg)治療，口服，10 mg·次-1，每日1次；連續治療260周。有消化道出血的在內科止血治療的基礎上，進行胃鏡下套扎或硬化劑等治療。有低蛋白血癥、腹水的進行支持及利尿治療，有感染的及時應用抗生素進行抗感染治療，有肝性腦病的進行驅氨醒腦等治療。并囑患者注意合理休息與適量運動，飲食宜低脂低鹽低糖，忌煙酒。

1.4 統計學方法

1.3.4不良反應發生情況 記錄3組患者在治療期間可能出現的頭暈、消化道出血、腹膜炎、潮熱、頭痛和低磷血癥等不良反應發生例數，計算不良反應發生率。

2 結果

2.1 3組療效比較

治療后，A組患者的治療總有效率(89.00%)高于B組(78.00%)和C組(72.00%)，差異有統計學意義(P<0.05)；B組和C組患者的治療總有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.3.2Child-Pugh評分及HBV DNA載量等生化指標 分別于治療前和治療260周后，用全自動血凝儀檢測凝血酶原時間(PT)，用全自動生化分析儀檢測血常規，進而綜合評估患者的Child-Pugh評分，該評分包括肝性腦病、白蛋白(ALB)水平、PT、總膽紅素(TBiL)和腹水程度等指標，由3位有經驗的臨床醫師共同確定總得分。最低為3分，得分5～6分為A級，>6～9分為B級，≥9分及以上為C級。同時，采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定HBV標志物，采用熒光定量PCR法檢測HBV DNA載量，并采用腹部及腹水超聲、肝臟瞬時彈性成像檢查患者的肝、膽、脾。

表1 3組患者治療療效比較 (n=100)

2.2 3組患者治療前后Child-Pugh評分、HBV DNA載量等指標比較

治療前，3組Child-Pugh評分、HBV DNA載量和ALB水平比較，差異無統計學意義；治療后，3組患者Child-Pugh評分、HBV DNA載量低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，ALB水平高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；且治療后A組患者的HBV DNA載量明顯低于B組和C組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 3組患者治療前后肝、腎功能指標比較

治療后，3組患者的ALT、AST和TBiL水平均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；3組BUN和Cr水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后A組患者的ALT、AST和TBiL水平明顯低于B組和C組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3和表4。

經隨訪，A組患者的并發癥發生率和死亡率(7.00%、3.00%)低于B組(16.00%、5.00%)和C組(19.00%、9.00%)，A組生存率(46.33%)高于B組(32.15%)和C組(21.62%)，差異有統計學意義(P<0.05)；3組患者的原發性肝癌發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

2.4 3組患者治療期間不良反應發生情況比較

1.3.3肝、腎功能指標 3組患者分別于治療前和治療260周后采集空腹12 h后(清晨)靜脈血，以3 000 r·min-1離心5 min，取上清液。使用日立-7180全自動生化分析儀檢測肝功能指標[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和TBiL]，并采用速尿法和酶法檢測患者腎功能指標[血尿素氮(BUN)和血清肌酐(Cr)]。

2.5 3組患者并發癥發生率及預后情況比較

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表2 3組治療前后Child-Pugh評分、HBV DNA載量和ALB水平比較

表3 3組治療前后肝功能指標比較

表4 3組治療前后腎功能指標比較

3 討論

乙肝肝硬化的發生是慢性乙肝反復發作、久治不愈的結果，屬于晚期階段[8]。如何阻止或延緩肝臟疾病進展，改善和降低肝功能失代償和原發性肝癌的發生一直是被關注的熱點。根據有無并發癥將乙型肝炎肝硬化分為代償期和失代償期。失代償期肝硬化患者可以出現食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等其他嚴重并發癥[9]。并發癥的出現與肝硬化患者預后和死亡風險密切相關。目前相關指南均已明確活動性HBV復制是肝損害和疾病進展的主要驅動因素[10]。

表5 3組患者治療期間不良反應情況比較 (n=100)

表6 3組患者預后情況比較 (n=100)

有效的抗病毒治療可長期抑制HBV復制，改善肝功能并使其長期處于代償狀態，使肝纖維化、肝硬化得以逆轉，阻止肝臟功能失代償和肝癌發生[11]。目前臨床使用較為廣泛的抗病毒藥物為干擾素和核苷類藥物，其中核苷類藥物如拉米夫定、阿德福韋酯等已被研究證實具有較強的抑制HBV復制的作用，并能延緩慢性乙肝疾病的進展和肝癌的發生，已廣泛用于慢性乙肝的抗病毒治療[12]。但由于拉米夫定單藥治療有較高的耐藥發生率，易出現停藥后反彈，其單獨用藥已不作為失代償期肝硬化的一線治療[13]。最新的慢性乙肝防治指南指出對失代償期乙肝肝硬化可選擇聯合抗病毒治療，且大量臨床研究證明[14-15]，持續完全的病毒學應答可改善患者的肝臟組織學及預后，降低肝細胞癌和失代償期肝硬化并發癥的發生概率。因此，核苷類抗病毒藥物的聯合應用以及長期治療方案對于延緩病情進展、提高患者治療療效和生存率至關重要。

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本研究通過對不同Child-Pugh評分分級的乙肝肝硬化患者實施拉米夫定及阿德福韋酯長期用藥治療，結果顯示，A組患者的治療總有效率(89.00%)高于B組(78.00%)和C組(72.00%)，與邢晶等[16]的研究報告中阿德福韋酯聯合拉米夫定治療乙肝肝硬化的總有效率(80%)較接近；同時3組患者的Child-Pugh評分、HBV DNA載量、ALT、AST和TBiL水平均低于治療前，ALB水平高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。結果表明，不同Child-Pugh分級的乙肝肝硬化患者經拉米夫定和阿德福韋酯治療260周后，患者體內乙肝病毒得到明顯抑制，肝功能得到明顯改善，同時對患者腎功能的影響較小。本研究所用的拉米夫定和阿德福韋酯均屬于核苷類似物抗病毒藥物，能作用于乙肝病毒的逆轉錄過程，替代天然底物形式合成于HBV DNA 負鏈中，終止其分子的繼續合成、延伸，進而抑制HBV的持續復制而發揮抗病毒作用[17-18]。患者體內HBV復制得到抑制，其HBV DNA載量得以降低，減少了肝細胞損傷與壞死，延緩并抑制了肝硬化病情的進展，故使3組患者的肝功能得以改善[19]。但由于拉米夫定使用一段時間后具有一定的耐藥性，而阿德福韋酯藥效持續時間較長且與拉米夫定無交叉耐藥性，通常可與拉米夫定聯合使用。本研究通過在拉米夫定耐藥后加用阿德福韋酯進行聯合治療，不僅能協同發揮抗病毒作用，還能有效避免耐藥現象的產生，有助于增強臨床治療療效[20]。本研究結果還顯示，治療后A組患者的HBV DNA載量、ALT、AST和TBiL水平均明顯低于B組和C組，且A組的治療總有效率更高，表明A組患者獲得了更好的療效，分析其原因主要與A組患者均為代償期肝硬化、病情程度相比B組和C組更輕有關。大量研究表明[21-22]，代償期肝硬化—般屬于Child-Pugh A級，而失代償期肝硬化則屬于Child-Pugh B～C級，乙肝肝硬化進入失代償期往往具有較高的并發癥發生率，臨床治療難度較大，預后不佳。本研究結果顯示，A組患者的并發癥發生率和死亡率低于B組和C組，A組生存率高于B組和C組，差異有統計學意義(P<0.05)，可見A組代償期肝硬化患者相對于B組和C組病情較輕，經長期抗病毒治療后可獲得更好的療效及預后。

臨床研究表明[23-24]，阿德福韋酯可對人體的腎小管功能造成一定的損害，在用藥早期可出現低磷血癥，長期用藥后其發病率增加。本研究結果顯示，3組BUN和Cr水平比較，差異無統計學意義，3組不良反應發生率比較，差異無統計學意義，且3組患者的低磷血癥發生率為2%～3%，與賴璽杰等[25]研究結果一致。臨床上用藥時應注意定期監測患者的腎功能情況，及時進行用藥調整或采取針對性糾正措施，防止腎臟出現嚴重損傷。

綜上所述，拉米夫定、阿德福韋酯長期治療不同Child-Pugh分級乙肝肝硬化患者，可改善患者的肝功能，并發癥發生率和死亡率較低，對患者腎功能影響較小，具有較好的臨床治療療效。