低分子肝素聯(lián)合氯米芬治療多囊卵巢綜合征不孕癥的效果及安全性

，梁銀華，高 妍

(吳川市人民醫(yī)院，廣東 吳川 524500)

多囊卵巢綜合征(PCOS)屬于內(nèi)分泌紊亂性疾病，是育齡期女性常見(jiàn)疾病，以持續(xù)性無(wú)排卵、高雄激素血癥、胰島素抵抗、卵巢多囊樣改變等為主要臨床特征[1]。PCOS患者多具有糖脂代謝異常和胰島素抵抗現(xiàn)象，可造成雌、孕激素比例失衡，阻礙子宮內(nèi)膜發(fā)育，降低子宮內(nèi)膜容受性，誘發(fā)不孕[2]。氯米芬是治療PCOS不孕癥患者的常用藥物，可改善排卵情況，但存在成熟時(shí)間較長(zhǎng)、子宮內(nèi)膜較薄、臨床妊娠較低等不足，無(wú)法達(dá)到理想的治療效果[3]。低分子肝素屬于抗凝血Ⅲ依賴(lài)性凝血酶抑制劑，是由普通肝素經(jīng)酶或化學(xué)解聚而成，具有不良反應(yīng)小、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，可發(fā)揮改善子宮內(nèi)膜容受性、促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分化等作用，被廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科[4]。本研究分析低分子肝素聯(lián)合氯米芬治療PCOS不孕癥的效果及安全性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇吳川市人民醫(yī)院婦科2018年3月至2020年10月收治的90例PCOS不孕癥患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組(45例)與對(duì)照組(45例)。干預(yù)組年齡23～37歲，平均(29.32±2.15)歲；病程2～6年，平均(3.63±0.56)年。對(duì)照組年齡22～37歲，平均(29.44±2.32)歲；病程2～7年，平均(3.59±0.52)年。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究經(jīng)吳川市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；認(rèn)知功能正常；子宮發(fā)育正常；夫妻生活正常，1年內(nèi)不孕者；簽署知情同意書(shū)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：配偶存在無(wú)精癥、少精癥者；過(guò)敏體質(zhì)；早發(fā)性卵巢功能不全；卵巢囊腫；高泌乳素血癥；活動(dòng)性出血；凝血功能障礙。

1.3 方法

對(duì)照組在月經(jīng)周期第5天口服2.035 mg達(dá)英-35，連續(xù)服用21 d。B超檢查卵泡與子宮內(nèi)膜情況，口服枸椽酸氯米芬(塞浦路斯CODAL SYNTO LTD，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140688)50 mg，1次/d，口服戊酸雌二醇片1 mg，1次/d。自月經(jīng)第10天起，行卵泡彩色多普勒超聲檢測(cè)，卵泡直徑>15 mm后每天監(jiān)測(cè)持續(xù)至卵泡消失，如有優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑>18 mm而未排卵，則行10 000 U絨毛膜促性腺激素(HCG)肌注，并告知患者在注射當(dāng)日或次日同房，注射3 d后檢查排卵情況，正常排卵者口服黃體酮0.1 g，1次/d，服用14 d。干預(yù)組在此基礎(chǔ)上使用那屈肝素鈣注射液(Notre Dame de Bondeville，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20181136)治療，月經(jīng)周期第10天開(kāi)始，經(jīng)腹部皮下注射4 100 IU，連續(xù)注射3 d。兩組均連續(xù)治療4個(gè)月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效[6]。痊愈：B超顯示卵巢恢復(fù)正常，臨床癥狀和體征全部消失，經(jīng)期、周期與經(jīng)量正常；顯效：臨床癥狀與體征有明顯改善，B超檢查卵巢無(wú)明顯增大，月經(jīng)經(jīng)期、周期、經(jīng)量趨于正常；有效：臨床癥狀和體征有所減輕，B超檢查卵巢有所減小，月經(jīng)經(jīng)期、周期、經(jīng)量有所改善；無(wú)效：病情無(wú)明顯改善，卵巢增大，無(wú)排卵，月經(jīng)無(wú)改善。治療總有效率為痊愈、顯效與有效之和。②性激素指標(biāo)。治療前、治療4個(gè)月經(jīng)周期后，采集兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，離心操作10 min，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心半徑為13.5 cm，獲取上清液，測(cè)定雌二醇(E2)、LH、睪酮(T)水平。③隨訪6個(gè)月，對(duì)比兩組妊娠情況。④比較兩組治療期間不良反應(yīng)(惡心、頭暈、胃疼、嘔吐等)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

干預(yù)組治療總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.8743,P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較(n，%)

2.2 性激素指標(biāo)

治療前，兩組各項(xiàng)性激素指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4個(gè)月經(jīng)周期后，兩組LH、T水平明顯降低，E2水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；干預(yù)組E2水平較對(duì)照組高，LH、T水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組性激素指標(biāo)比較

2.3 妊娠情況與不良反應(yīng)

干預(yù)組妊娠率為55.56%(25/45)，高于對(duì)照組的28.89%(13/45)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.5587，P<0.05)。

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.4500,P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較(n，%)

3 討論

PCOS是由下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂導(dǎo)致，會(huì)對(duì)雌激素的產(chǎn)生和顆粒細(xì)胞芳香化酶的活性產(chǎn)生抑制，拮抗優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，造成卵泡提前閉鎖，阻礙卵泡發(fā)育，導(dǎo)致不孕的發(fā)生，加上患者存在代謝失調(diào)、內(nèi)分泌紊亂，會(huì)造成妊娠者出現(xiàn)早期流產(chǎn)現(xiàn)象[7-8]。氯米芬是治療PCOS不孕癥患者的一線(xiàn)促排卵藥物，能夠促進(jìn)垂體前葉分泌促性腺激素，提高LH、FSH水平，促進(jìn)排卵，被應(yīng)用于黃體功能不全、不排卵、多囊卵巢等疾病治療[9-10]。但臨床治療發(fā)現(xiàn)，氯米芬存在阻礙精子進(jìn)入、抑制子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)、影響臨床妊娠率低等不足。

影響排卵后受孕成功的關(guān)鍵因素是子宮內(nèi)膜協(xié)調(diào)性和高質(zhì)量的受精卵，即子宮內(nèi)膜容受性、胚胎侵襲能力是影響胚胎是否成功植入的重要因素[11]。PCOS不孕癥患者存在性腺激素分泌失調(diào)，會(huì)阻礙子宮內(nèi)膜發(fā)育，降低子宮內(nèi)膜容受性，進(jìn)而誘發(fā)不孕不育。故早期改善子宮內(nèi)膜容受性是治療PCOS不孕癥的關(guān)鍵。葡糖胺聚糖是低分子肝素的主要成分，分子質(zhì)量是普通肝素的1/3，不會(huì)穿過(guò)胎盤(pán)屏障，無(wú)致畸性，對(duì)胎兒發(fā)育無(wú)影響，被廣泛用于婦科領(lǐng)域。本研究中，干預(yù)組治療總有效率、妊娠率較對(duì)照組高；治療4個(gè)月經(jīng)周期后，兩組LH、T水平明顯降低，E2水平明顯升高；干預(yù)組E2水平較對(duì)照組高，LH、T水平較對(duì)照組低，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率不存在明顯差異。這提示聯(lián)合低分子肝素治療PCOS不孕癥能夠改善患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)性激素水平，提高妊娠率，且不會(huì)增加毒副作用。低分子肝素能夠有效降低內(nèi)血流阻力、提高子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分化、增加卵巢和子宮血流灌注、調(diào)整子宮內(nèi)膜容受性等多種作用，利于提高患者妊娠率[12]。低分子肝素不會(huì)對(duì)氯米芬的促排卵作用造成影響，還能改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率，與氯米芬聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合氯米芬治療PCOS不孕癥能夠改善患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)性激素水平，提高妊娠率，且安全性較好。