糞菌移植能治自閉癥？

倪晨

解放軍總醫院（301醫院）第一醫學中心糞菌移植過程中（楊光/ 供圖）

今年13歲的茅茅在3歲時被確診自閉癥，10年來父母一直帶著他四處治療。2021年9月，父母帶他參加了上海市第十人民醫院開展的糞菌移植治療前期臨床研究項目。四個月的療程之后，茅茅在情緒控制、運動協調性、睡眠狀況、語言表達、腸道健康甚至社交方面都有了改善。家人說他“見到陌生人會做反應，在學校做早操也能跟上節奏了。”第四個療程復診時，茅茅還主動給醫生送上了手寫的祝福卡。

無獨有偶，在茅茅參與糞菌移植項目進行到第一個療程時，2021年10月，“山東16歲男孩通過糞菌移植治療自閉癥”的話題上了微博熱搜。

2022年1月，上海市第十人民醫院對外公布，通過對百余例自閉癥患兒進行飲食調整，同時進行糞菌移植，接受四個療程的治療后，初步統計伴有胃腸道癥狀的患兒有效率可達60%左右，而聯合小腸液移植的有效率可以提升至70%以上。

自閉癥治療引發社會關注的背后是一個殘酷的現實，作為一種發病原因不明、可能伴隨終生的神經發育障礙，自閉癥的發病率正逐年上升。2019年《中國自閉癥教育康復行業發展狀況報告》內容顯示，中國自閉癥發病率達0.7%，當年已約有超1000萬自閉癥譜系障礙人群，其中12歲以下的兒童約有200多萬人，并以每年近20萬人的速度增長。

上海市第十人民醫院兒科副主任醫師楊蓉表示，臨床發現自閉癥兒童多伴有胃腸道癥狀如便秘和腹瀉、食物過敏和不耐受、菌群失衡、某些營養元素缺乏、飲食結構單一等，這些都提示自閉癥的發生可能和腸道功能障礙有關。

學術界目前普遍認為自閉癥無法治愈，北京大學第六醫院主任醫師賈美香曾在一場自閉癥公益活動上表示，“到目前為止可以非常肯定地告訴大家，沒有一種藥物、治療手段能從根本上治愈孤獨癥”。

一邊是逐年上升的發病率，一邊是學術界普遍認可的“無特效藥或治療手段”，糞菌移植能否成為1000萬自閉癥譜系障礙人群的曙光？

2021年12月，經過了媽媽兩個月的考慮后，自閉癥兒童丫丫成為了上海某醫院糞菌移植治療自閉癥研究項目的志愿者。

據丫丫媽媽介紹，丫丫報名的是小腸液移植和糞菌移植。所謂小腸液移植，就是從孩子家長身體中抽取小腸液并做成膠囊給孩子服用。

經過一系列檢查，丫丫媽媽開始住院給女兒提供小腸液，一根提取小腸液的管子從她鼻子中插入，不打麻藥，抽取到一定量后將管子取出。4天后，提取小腸液的管子從丫丫媽媽鼻子里拔出。丫丫媽媽說：“剩下就是等孩子的全套檢測報告，然后開始服用糞菌膠囊和小腸液膠囊，每個月再到醫院1次，屆時抽血2管同時取下個月的膠囊”。

除了丫丫所體驗的口服膠囊方式，糞菌移植還有通過腸鏡將提取后的菌液注入腸道內、通過灌腸將菌液注入腸道內的方式。相比而言，口服膠囊的方式創傷性更小。

糞菌移植的是糞便中的菌群，并非糞便本身，“糞便能治病”這種說法并不科學。

上海市兒童醫院消化科主任張婷介紹說：“一開始，糞菌移植技術適用于消化系統疾病，后來經過研究，醫生們高度懷疑腸道菌群產生的化學物質會影響大腦功能，因此開啟了將該技術擴展到神經領域的研究，其中就包括對自閉癥的研究”。

張婷透露，早在約4年前，國內就陸續有團隊開始嘗試糞菌移植對自閉癥患兒治療的研究。至今，上海市兒童醫院已經為4名自閉癥患兒進行了糞菌移植治療。

根據2021年8月上海市衛健委發布的《上海市菌群移植技術管理規范（2021年版）》，應用糞菌治療的疾病包括精神系統疾病：自閉癥、情緒障礙、多動癥、抽動癥等。

解放軍總醫院（301醫院）第一醫學中心兒科主任、主任醫師楊光告訴《瞭望東方周刊》，腸腦軸在自閉癥的治療中目前還處于探索階段。在一些動物研究中，調節腸道菌群的干預手段可一定程度上改善自閉癥，但這些發現距離大規模的臨床應用還有較大差距。目前有一些小規模的臨床試驗在探索糞微生態移植、益生菌、飲食干預等療法對自閉癥的胃腸道癥狀和行為癥狀的改善作用，一些初步結果表明，這些治療手段可以產生一定效果。但哪些具體因素可能影響治療效果，比如要避免哪些飲食成分，哪些益生菌菌株更有效，供體糞便菌群的組成及其與受體的匹配情況等等，目前還不清楚，或是沒有定論。

腸道菌群和自閉癥的因果之爭

在上海市第十人民醫院進行糞菌移植的茅茅，經常有稀便、挑食，第一個療程后，大便得到了改善。

山東省濟南市中心醫院是上熱搜的那位16歲男孩進行糞菌移植治療的醫院，該醫院兒科主任趙紅洋介紹，6歲的自閉癥確診兒童朱朱有很嚴重的便秘，且對海鮮產品過敏，通過糞菌移植術為朱朱進行兩個月的治療后，朱朱有了明顯的改變。

“我們通過了解發現，可能有高達50%的自閉癥患兒有明顯的消化道系統疾病癥狀，包括腹痛、腹瀉、脹氣、便秘等。”張婷說，“而且根據家屬反映，我們發現當患兒消化道癥狀加重時，其自閉癥的核心癥狀，如拒絕與人交流等，也變得更加明顯”。

上海市第十人民醫院兒科副主任醫師楊蓉表示，臨床發現自閉癥兒童多伴有胃腸道癥狀如便秘和腹瀉、食物過敏和不耐受、菌群失衡、某些營養元素缺乏、飲食結構單一等，這些都提示自閉癥的發生可能和腸道功能障礙有關。

“我們在這次臨床研究中，進一步驗證了腸道菌群失衡可能是導致自閉癥發生的原因之一，該研究的結論與以往發表的相關研究成果一致。”楊蓉說。

廣州中山大學附屬第三醫院主任醫師、國內自閉癥權威專家鄒小兵認為：“自閉癥發育領域腸道菌群療法治療自閉癥現在處于探索研究階段，遠沒有到下結論或成為一個常規治療手段的時候。”

從醫學角度解釋，糞菌移植是通過科學的方式處理健康人體內的糞便，保留其中有益的腸道菌群，通過腸鏡、口服膠囊等途徑移植患者，為患者重建新的腸道微生態平衡，實現腸道內外疾病的治療。

所謂“腸道外”，包括新興研究領域的腸腦軸、腸肝軸、腸肺軸、腸心軸等多個系統，近年來對腸腦軸的研究進一步顯示，腸道微生物可能通過改變腸道與大腦信號溝通的神經遞質水平，從而影響大腦的功能。

在國內多家醫院以糞菌移植治療自閉癥研究如火如荼時，2021年11月，一篇澳大利亞昆士蘭大學研究團隊發表在醫學期刊《CELL》上的論文認為，自閉癥兒童腸道菌群的差異是因為自閉癥相關的飲食偏好所致，而不是腸道菌群差異導致了自閉癥。

上述論文認為，自閉癥與腸道菌群之間的直接關聯可以忽略不計。自閉癥兒童的刻板行為包括容易挑食，這樣的飲食偏好導致飲食多樣化較低，進而減少了他們腸道菌群多樣性，導致他們更易出現腹瀉等腸胃問題。研究團隊得出的結論是，不應當宣稱腸道菌群驅動了自閉癥。

這一研究是否能全盤否定菌群對自閉癥的影響？楊光認為，該研究沒有探索菌群是否能影響自閉癥的癥狀，不能用來否認菌群對自閉癥的潛在影響。事實上，很多動物研究通過菌群移植、單菌定植等實驗，都說明腸道細菌能通過代謝物、免疫、迷走神經等腸腦軸途徑，對宿主大腦造成影響，包括影響宿主的認知功能和行為。當然，也不能過分拔高菌群的作用，自閉癥是一個原因復雜的疾病，與遺傳和環境因素都有關系，只看任何單一因素都是不科學的。

趙紅洋認為，糞菌移植技術并非適合每一個自閉癥患者。此技術僅對有便秘、腹瀉、頑固性濕疹等消化道（過敏）癥狀的患者有效果，如果沒有這些癥狀，即使行糞菌灌腸治療，效果也不理想。

讓許多自閉癥患者家長感到困惑的是，糞菌移植術為什么“對不便秘的自閉癥患者不管用”？對此，趙紅洋解釋說：“糞菌移植術治療自閉癥，在全世界范圍內都屬于比較前沿的探索性技術，自閉者相關研究提示腸道微生態、代謝、免疫與神經調控等都可能有關。許多國家的醫學專家關注著糞菌移植術給每一種疾病治療所帶來的每一點變化，但確定的結論目前還沒有”。

值得注意的是，中科院院士高福在2018年中國腸道大會的致辭中說，雖然健康與腸道的關系非常密切，但不能簡單地把所有疾病都與腸道菌群聯系起來，而應該更多地關注人體和微生物這一綜合體。

療效怎么看

一個學術界普遍認為“目前無法治愈”神經發育障礙，通過一項原本應用于消化系統的手術，何以改變患者的癥狀？又究竟改變了哪些癥狀？

在上海市兒童醫院，從長達3到4個月的治療結果來看，接受治療的自閉癥患兒的消化道癥狀得到明顯緩解，其中3名患兒自閉癥的核心癥狀也有改善。據醫生反饋，這些核心癥狀體現在口頭交流和眼神交流都顯著增加，對醫護人員治療的合作性也有所提高。

上海市第十人民醫院的100余例自閉癥患兒接受四個療程的治療后，根據家長反饋，其中明顯改善的臨床表現主要集中在三個方面：睡眠質量改善、排便情況恢復正常、行為語言改善。

山東省濟南市中心醫院消化科的醫生介紹，來自濰坊的16歲男孩剛到院治療時不愿與人交流，經過6次糞菌移植治療，男孩開始主動開口與家人溝通。

長期關注自閉癥及相關領域研究的博主汪頤對此表示懷疑，認為“這個病例可能同時存在輕度自閉特質和輕度抑郁癥，糞菌移植并沒有改善自閉特質，而是提高了5-羥色胺的水平，改善了其輕度抑郁癥的癥狀，使得孩子對壓力的敏感性降低，從而使得孩子進入了穩態，可以同父母說話，但自閉特質并沒有被消除”。

王丹丹師從北京大學魏麗萍教授，曾經在魏麗萍教授的Weilab（NIBS）任孤獨癥研究員，負責對自閉癥患者的癥狀進行觀察診斷工作，10年來用自閉癥國際金標準的診斷工具ADIR和ADOS診斷過5000多個患兒。她接觸了大量的自閉癥患者，擁有豐富的基于譜系核心癥狀的工具診斷經驗。

王丹丹正在給兒童做ADOS 評估（ 于丹/ 攝）

王丹丹告訴《瞭望東方周刊》，自閉癥患兒的診斷，尤其是自閉癥核心癥狀（社交溝通能力和重復行為）是否改善的確定，需要權威醫生的面診和通過國際金標準ADOS（Autism Diagnostic Observation Schedule，ADOS）和ADIR（Autism Diagnostic Interview-Revised，ADI-R）核心癥狀的評估來決定。僅靠家長自填量表和家長口述，診斷結果會帶有很大的主觀性。

她同時表示：“在一段時間的治療期內，孩子本身的生長發育也是不可忽視的。”自閉癥雖然普遍被認為“無法治愈”，但不代表確診自閉癥的孩子就不會發育，事實上，很多自閉癥兒童隨著年齡的增長，各方面的癥狀都在變化或者改善。

廣州中山大學附屬第三醫院主任醫師、國內自閉癥權威專家鄒小兵認為：“自閉癥發育領域腸道菌群療法治療自閉癥現在處于探索研究階段，遠沒有到下結論或成為一個常規治療手段的時候。”他強調，一些新的療法應該探索，但必須遵守科學規則和倫理以及兒童（患者）利益最大化原則。

雖然手頭擁有了一些糞菌移植治療自閉癥的案例，但張婷仍強調，從目前國內外臨床研究進展來看，寄希望于糞菌移植徹底根治自閉癥，恐怕不太樂觀：“我們此前治療的4名患兒，在暫停給藥后，消化道和自閉癥癥狀又再次出現了”。

“自閉癥現在依舊是一個無解的難題，連病因和確切的發病機理還沒能完全搞清楚。”張婷說，“但我們希望提供這么一個新興的治療方式，至少能夠緩解患兒的病情，再配合其他學科的康復訓練和治療，幫助更多的自閉癥患兒家庭”。