柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關抑郁癥的Meta分析

覃鳳飛 郭東霖 邱漢波 凌慧 李洲強 侯恩存

摘要 目的：對柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關抑郁癥的情況進行Meta分析，以期了解柴胡加龍骨牡蠣湯的臨床療效及安全性等。方法：收集已公開發表的有關柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關抑郁癥的臨床隨機對照試驗，采用RevMan5.3對符合條件的研究進行Meta分析，評價柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關抑郁癥的臨床療效及安全性。結果：符合納入標準文獻共15篇，總樣本量1 568例。觀察組與對照組比較，漢密頓抑郁量表（HAMD）評分減低更明顯，差異有統計學意義（MD=-5.11，95%CI為-7.39～-2.83，P<0.000 01）;不良反應的發生更少，差異有統計學意義（RR=0.21，95%CI為0.11～0.41，P<0.000 01）;總有效率更高，差異有統計學意義（RR=1.14，95%CI為1.07～1.22，P=0.000 1）;生命質量評分提高更明顯，差異有統計學意義（RR=0.21，95%CI為0.11～0.41，P<0.000 01）。結論：柴胡加龍骨牡蠣湯具有顯著的抗腫瘤相關抑抑郁癥作用，及相比傳統抗抑郁西藥有其獨特的優勢。

關鍵詞 柴胡加龍骨牡蠣湯;惡性腫瘤;癌;抑郁癥;Meta分析;漢密爾頓抑郁量表評分;總有效率;不良反應;生命質量

Meta-analysis of Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction in the Treatment of Tumor-related Depression

QIN Fengfei，GUO Donglin，QIU Hanbo，LING Hui，LI Zhouqiang，HOU Encun

（Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530011，China）

Abstract Objective：To conduct a meta-analysis on the treatment of tumor-related depression with Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction，in order to understand the clinical efficacy and safety of such treatment.Methods：Published randomized controlled clinical trials（RCTs）of Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction in the treatment of tumor-related depression were collected，and the eligible studies were meta-analyzed with RevMan5.3 to evaluate the clinical efficacy and safety of Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction in the treatment of tumor-related depression.Results：A total of 15 studies met eligibility criteria and was included，with a total sample size of 1 568.Compared with the control group，the reduction of HAMD score in the experimental group was more significantly lower，and the difference was statistically significant [MD=-5.11，95%CI（-7.39 to -2.83），P<0.000 01].Adverse reactions were less frequent and the difference was statistically significant [RR=0.21，95%CI（0.11 to 0.41），P<0.000 01].The total effective rate was higher and the difference was statistically significant [RR=1.14，95%CI（1.07 to 1.22），P=0.000 1].The improvement in quality of life score was even more significant，with a statistically significant difference [RR=0.21，95%CI（0.11 to 0.41），P<0.000 01].Conclusion：Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction has significant effects on tumor-related depression and has its unique advantages compared with western anti-depression drugs.

Keywords Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction; Malignant neoplasm; Cancer; Depression; Meta-analysis; Hamilton Depression Scale score; Total effective rate; Adverse reactions; Quality of life

中圖分類號：R289.5;R73文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.016

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康和社會發展的全球性公共衛生問題之一，由此引發的腫瘤相關抑郁癥發病率呈上升趨勢。抑郁癥是腫瘤患者的常見并發癥。據報道，癌癥患者抑郁的發生率高達50%[1]，腫瘤相關性抑郁癥是由不受控制的情緒引起的病理反應，是指由于情緒低落、無處發泄情緒等原因引起的腫瘤患者抑郁癥。癥狀表現主要為情緒低落、興趣減退、精力不足、體力缺乏、悲觀傷感、自罪觀念與自殺傾向等。抑郁狀態是腫瘤患者常見的心理困擾形式，不僅對患者的治療有負面影響，對患者家屬也造成了嚴重困擾[2]，高度抑郁的腫瘤患者其死亡率比非抑郁者高出一倍[3]。腫瘤相關抑郁癥給患者及其家庭帶來巨大心身痛苦，隨著腫瘤相關抑郁癥的發病率不斷上升，腫瘤相關抑郁癥患者人數不斷增加，中醫學模式向生物-心理-社會模式轉變，加強對腫瘤抑郁癥的重視與防治至關重要[4]。腫瘤的發生、發展、預后及患者的生命質量深受抑郁狀態的影響。目前腫瘤相關抑郁狀態的治療仍以抗抑郁藥為主，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSIRs）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑等，雖然療效尚可，但存在停藥后復發、口干、頭暈等不良反應，導致患者不能長期耐受[5]。故在腫瘤相關抑郁癥的治療中，中醫藥成為日益關注的焦點。在諸多研究中發現柴胡加龍骨牡蠣湯在治療腫瘤相關抑郁癥中療效確切，不良反應的發生較常規西藥少。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索國家知識基礎設施數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數據庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine，CBM）、Cochrane Library及PubMed等數據庫。檢索文獻的起止時間為2010年02月01日至2020年02月01日。以“柴胡加龍骨牡蠣湯”“癌癥”“惡性腫瘤”“抑郁癥”“抑郁狀態”等為中文檢索詞，以“Chai hu jia long gu mu li tang”“cancer”“tumor”“Depress*”“Depressive”等為英文檢索詞。檢索方式：主題詞結合自由詞，以AND、OR、NOT連接，檢索范圍包括主題、篇名、關鍵詞等。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗（Randomized Control Trials，RCTs），分為觀察組和對照組。

1.2.2 研究對象 病例均符合因癌癥（惡性腫瘤）所致抑郁癥（抑郁狀態）病理診斷患者，觀察組使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療。

1.2.3 干預措施 觀察組采用柴胡加龍骨牡蠣湯治療或柴胡加龍骨牡蠣湯合用對照組同時存在治療方法;對照組為非柴胡加龍骨牡蠣湯方法治療。

1.2.4 質量評價標準 運用Cochrane協作網偏倚風險評價標準及Jadad評分對納入文章進行質量評分，詳見結果。

1.3 排除標準

1）綜述、專家經驗、機制闡述等基礎研究;2）動物試驗、藥理學或藥代動力學等非臨床試驗研究;3）無主要結局指標或無法提取數據者;4）無隨機對照者或對照組包含柴胡加龍骨牡蠣湯治療方法。

1.4 診斷標準

文獻中病例診斷均符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版（精神障礙分類）》[6]。

1.5 資料提取

提取納入文獻的主要數據信息，包括發表年份、作者、隨機方法、盲法、觀察組與對照組的干預措施及療程等，采取雙人核查錄入，當意見不一時征求第三方意見方式解決。

1.6 統計分析

用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數資料用危險比（Risk Ratio，RR），連續變量采用均方差（Mean Difference，MD）表示效應值，二者均以效應值及95%置信區間（CI）表示。應用χ2檢驗分析各研究的異質性，當P>0.1，或I2<50%，則采用固定效應模型進行;當P<0.1或I2>50%時，則采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

最初檢索鑒定出64篇文獻。經按納排標準進行篩選后，最終納入15篇文章進行研究。文章篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究表

2.2.1 納入研究Jadad評分和一般情況 最終納入15篇文獻Jadad評分結果見表1。一般情況見表2。

2.2.2 納入文獻Cochrane評分 所納入15篇文獻隨機分配方法中11篇評估為低風險，3篇評估為未知風險，1篇評估為高風險;分配方案隱藏中14篇評估為未知風險，1篇評估為高風險;盲法中全部15篇文獻評估為未知風險;結果數據的完整性及選擇性報告研究結果全部15篇文獻均為低風險;其他風險全部15篇文獻均評估為未知風險。見圖2～3。

2.3 各結局指標的Meta分析

2.3.1 漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分 10篇文獻報道了臨床HAMD評分，各項研究結果間統計學異質性較大（I2=95%，P<0.000 01），使用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組對比對照組HAMD評分降低更明顯，差異有統計學意義（MD=-5.11，95%CI為-7.39～-2.83，P<0.000 01），亞組（氰酞氟苯胺）（I2=0%，P=0.51），MD=-7.71，95%CI為-8.38～-6.59，P<0.000 01。見圖4～5。

2.3.2 不良反應 最終納入文獻中共有9篇文獻報道了臨床不良反應，文中9項研究結果間異質性較大（I2=62%，P=0.010），使用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組對比對照組，不良反應發生事件更少，差異有統計學意義（RR=0.21，95%CI為0.11，0.41，P<0.000 01）。見圖6。

2.3.3 總有效率 最終納入文獻中共有13篇文獻報道了臨床有效率，13項研究結果間異質性較大（I2=56%，P=0.008），使用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組與對照組差異有統計學意義（RR=1.14，95%CI為1.07～1.22，P=0.000 1）。見圖7。

2.3.4 生命質量評分 4篇文章報道了臨床生命質量評分，各項研究結果間統計學異質性小（I2=0%，P=0.46），使用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組對比對照組生命質量增加更明顯，其差異有統計學意義（MD=10.97，95%CI為8.73～13.20，P<0.000 01）。見圖8。

3 討論

HAMD評分情況，根據森林圖結果顯示總體異質性較高，觀察組對比對照組HAMD評分下降更顯著，差異有統計學意義，即本研究中使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關抑郁癥其HAMD評分較對照組效果更佳。為探究異質性較高原因，遂利用RevMan5.3軟件行亞組分析，原則根據對照組中是否使用鹽酸氰酞氟苯胺治療亞組，亞組I2值為0%，剩余研究I2值較大（96%），因剩余研究對照組中干預因素較多，同時，于HAMD漏斗圖可見觀察指標分布于中線兩側，其對稱性欠佳，故考慮對照組的多種治療方案可能為異質性的來源。

不良反應情況，根據森林圖結果顯示總體異質性較大，使用單項去除法行敏感性分析，將“王建華2016”剔除后I2=0%，推測異質性來源于此篇文獻，查閱文獻后對比本研究其余文獻發現“王建華2016”納入病例數明顯較多，考慮異質性由此產生。不良反應Meta分析結果提示使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關抑郁癥發生不良反應較對照組更少，具有積極意義。

總有效率情況，根據森林圖結果顯示總體異質性較大，行敏感性分析發現去除“田同德2012”后I2值變化較大，由56%下降至29%，異質性變化明顯，在此研究中，對照組與觀察組有效率均較高，2組差異無統計學意義，考慮異質性由此產生。而Meta分析結果提示使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關抑郁癥總體有效率中觀察組較對照組高，效果較好。

生命質量評分情況，根據森林圖結果顯示總體異質性較低，觀察組對比對照組生命質量評分提高更顯著，差異有統計學意義，即本研究使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關抑郁癥其生命質量評分較對照組效果更佳。

目前單純采用西醫治療腫瘤相關抑郁癥雖有一定的療效，但仍然存在的弊端明顯：不良反應大、起效時間慢、治療時間長等。惡性腫瘤相關性抑郁在中醫學界尚無有與其相對應的病名，中醫將其歸類于“郁證”范疇，中醫學中的“郁”最早見于《黃帝內經》，其含義為五運之氣郁。漢代張仲景《金匱要略》最早記載了屬于郁證的臟躁及梅核氣2種證候。《素問·六元正紀大論》有木郁、火郁、土郁、金郁、水郁，屬五氣之郁，后世合稱五郁。元代醫家朱震亨在《丹溪心法·六郁》中認為“氣血沖和，萬病莫生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁”，將郁證分為氣郁、血郁、濕郁、熱郁、痰郁、食郁，總稱六郁，并創立了越鞠丸和六郁湯加以治療。《景岳全書·郁證》指出郁證“因病而郁”和“因郁而病”的不同，使本病的概念更加明確。清代葉天士認識到郁證之初在氣分，久延及于血分[22]。中醫認為郁證的發生，多與郁怒、思慮、悲哀、憂愁等七情之所傷相關，導致肝失疏泄、脾失健運、心神失常、臟腑陰陽氣血失調，故發病[23]。中醫藥在治療惡性腫瘤相關性抑郁癥上，遵從整體觀念及辨證論治，多以疏肝解郁、消痰化積、健脾益腎等法為主，可較好減輕患者抑郁情緒，提高生命質量，降低腫瘤患者的病死率，療效明顯[22]。柴胡加龍骨牡蠣湯源自《傷寒論》方藥組成：柴胡、桂枝、龍骨、牡蠣、黃芩、生姜、人參、桂枝、鉛丹各一兩半，半夏二合半，大黃二兩，大棗六枚。有和解少陽、通陽瀉熱、重鎮安神作用、明顯的抗抑郁作用[24]。現代藥理學研究顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯可激活腦垂體內MEK/ERK信號通路，從而提高腦內單胺類神經遞質包括多巴胺、5-HT和去甲腎上腺素等及海馬腦源性神經營養因子的表達水平，還可以調節下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能從而起到抗抑郁的作用[25-27]。現代藥理學研究證明柴胡通過影響雌二醇的反應、對鈷離子的反應、神經元凋亡過程的正調控、無配體的外源性凋亡信號通路及RNA聚合酶Ⅱ啟動子的轉錄起始等生物學過程及參與腺苷酸環化酶抑制G蛋白偶聯乙酰膽堿受體信號、磷脂酶C激活G蛋白偶聯乙酰膽堿受體信號蛋白、膽堿能突觸傳遞和G蛋白偶聯乙酰膽堿受體信號通路等生物過程發揮抗抑郁作用[28-29]。其中，柴胡皂苷B1、B2可能具有抗抑郁作用，可通過影響腦源性神經營養因子、神經生長因子和信使RNA（mRNA）的受體[30]，增加海馬磷酸化微管相關蛋白-2蛋白和mRNA表達水平[31]而發揮抗抑郁作用。黃芩的主要成分為總黃酮，總黃酮中4類黃酮成分（包括黃芩素、黃芩苷、漢黃芩素和漢黃芩苷）均具有的抗抑郁作用，其中以黃芩苷的抗抑郁活性最強[32]。抑郁癥患常伴睡眠障礙，有研究報道對于失眠的抑郁癥患者的治療加入龍骨、牡蠣，可明顯改善患者睡眠質量，另外加入磁石可有效地改善患者心悸、心神不安等不適癥狀，增強鎮靜安神作用的同時，協助抗抑郁。實驗證明龍骨水煎液能夠延長自由活動大鼠的總睡眠時間或是縮短戊巴比妥小鼠入睡時間并延長睡眠時間，具有鎮靜安神作用[33]。本研究此背景下，采用Meta分析探討目前臨床柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關抑郁癥的治療效果及安全性，以期對臨床理法方藥進行指導，為臨床使用中醫療法治療腫瘤相關抑郁癥提供參考，結果顯示觀察組在HAMD評分、不良反應、總有效率更及生命質量評分等觀察指標上均優于對照組，結果客觀真實，可作為臨床應用柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關抑郁癥提供一定指導性作用。然由于本研究納入的文獻數量和樣本量均相對偏少，可導致Meta分析的最終結果產生偏差，致結論的可靠性減低。因此，要獲得更真實客觀、可信度更高的臨床研究數據仍需更大樣本量、多中心的臨床隨機雙盲對照試驗，使中醫藥的治療從個例走向群體，同時重視Meta分析的相關方法學研究，才能進一步推動中醫藥的循證醫學及現代化研究的發展[34]。

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（2020-04-23收稿 本文編輯：楊覺雄）