都梁軟膠囊治療偏頭痛療效與安全性的Meta分析

翟微微 郭蓉娟 茍金 李俊男 王薈熒 朱曉晨

摘要 目的：系統評價都梁軟膠囊治療偏頭痛的有效性和安全性。方法：計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中文科技期刊數據庫（CCD）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）及ClinicalTrials.gov臨床注冊系統，從建庫起至2020年5月為檢索期限，收集都梁軟膠囊單用或聯合西藥治療偏頭痛的隨機對照臨床試驗（RCT）。2名研究者各自篩選文獻、提取資料、評價偏倚風險并交叉核對后，采用RevMan5.3進行Meta分析，本研究根據都梁軟膠囊是否聯合西藥及西藥種類分別進行亞組分析。結果：14個RCT被納入，包括1 325例患者。亞組分析結果顯示，都梁軟膠囊聯合西藥在提高總有效率、減輕頭痛嚴重程度、減少頭痛發作頻率、縮短頭痛持續時間、降低血清降鈣素基因相關肽（CGRP）水平及改善腦血流動力學等方面均優于單用西藥;都梁軟膠囊在提高總有效率、減輕頭痛嚴重程度、減少頭痛發作頻率、縮短頭痛持續時間方面優于氟桂利嗪。在不良反應發生率方面，都梁軟膠囊較西藥低，都梁軟膠囊聯合西藥的不良反應則與單用西藥相當，且均未見嚴重不良反應。結論：都梁軟膠囊治療偏頭痛優于氟桂利嗪，聯合西藥治療較單用西藥效果好，且安全性較高。由于納入研究存在方法學質量不高、文獻數量少等局限性，該研究結論所提供的臨床依據尚需進一步驗證。

關鍵詞 都梁軟膠囊;氟桂利嗪;偏頭痛;臨床療效;安全性;Meta分析;系統評價;隨機對照試驗

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Duliang Soft Capsules in Treatment of Migraine

ZHAI Weiwei1，GUO Rongjuan2，GOU Jin1，LI Junnan1，WANG Huiying1，ZHU Xiaochen2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China）

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of Duliang Soft Capsules in the treatment of migraine.Methods：Databases，such as Cochrane Library，PubMed，EMbase，CCD，CSPD，CNKI，and SinoMed and ClinicalTrials.gov were electronically searched for relevant randomized controlled trials （RCTs） on the effect of Duliang Soft Capsules alone or in combination against migraine from database inception to May 2020.After two researchers screened the literature papers independently，extracted the data，evaluated the risk of bias，and cross-checked the results，RevMan 5.3 was used for Meta-analysis.Results：Fourteen RCTs were included，involving 1 325 patients.Subgroup analysis was conducted according to the combined medication of Duliang Soft Capsules with western medicine and types of western medicine，respectively.The results showed that Duliang Soft Capsules combined with western medicine were superior to western medicine alone in improving total effective rate，relieving headache，reducing headache frequency，shortening headache duration，reducing serum calcitonin gene-related peptide （CGRP） levels，and improving cerebral hemodynamics.Duliang Soft Capsules were superior to flunarizine in improving total effective rate，relieving headache，reducing headache frequency，and shortening headache duration.In terms of the incidence of adverse events，Duliang Soft Capsules were lower than western medicine，and the adverse events of Duliang Soft Capsules combined with western medicine were similar to those of western medicine alone.No serious adverse events were observed.Conclusion：Duliang Soft Capsules are superior to flunarizine in the treatment of migraine，and combined medication with western medicine was more effective and safer than western medicine alone.Due to the limitations of low methodological quality and small amount of included literature papers，the clinical evidence provided by the conclusion of this study needs to be further verified.

Keywords Duliang Soft Capsules; Flunarizine; Migraine; Clinical efficacy; Safety; Meta-analysis; Systematic review; Randomized controlled trials

中圖分類號：R277.7文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.017

偏頭痛（Migraine）屬于原發性頭痛，病因不明，以一側或雙側中至重度搏動性頭痛為特點，發作時間一般達4～72 h[1]，包括無先兆偏頭痛、有先兆偏頭痛及其他類型如月經性偏頭痛[2]。我國偏頭痛的患病率達9.3%[3]。全球疾病負擔研究（2017年）表明，偏頭痛在導致多年殘疾的主要原因中排名第2[4]。偏頭痛的反復發作，會降低患者生命質量[5]，并增加腦卒中、癲癇、眩暈、抑郁癥、心血管疾患、顳下頜關節紊亂病等共病的風險[6]。

偏頭痛一般分期進行藥物治療，急性期常用非甾體抗炎藥（Non-steroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）、曲坦類、降鈣素基因相關肽（Calcitonin Gene-related Peptide，CGRP）受體拮抗劑等，預防性治療常用NSAIDs、鈣離子通道阻滯劑、β受體阻滯劑、抗癲癇藥等[7]。有調查顯示，約50%的偏頭痛患者治療需求明顯未得到滿足[8]。并且，目前西藥的耐受性和不良反應常限制了它們的使用[9]。

偏頭痛屬中醫學“首風”“頭風”等范疇，病位在腦，病機為本虛標實、虛實夾雜，以肝腎陰虛為本，風瘀痰熱伏邪為標[10]。都梁軟膠囊作為《中國偏頭痛防治指南》推薦的中成藥[7]，由川芎、白芷2味藥組成，具有祛風活血、通絡止痛的功效。本研究借助Cochrane系統評價手冊予以實施[11]，旨在為都梁軟膠囊用于偏頭痛的診療提供更為充分的臨床參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索在Cochrane Library、PubMed、EMbase、中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國學術期刊數據庫（China Science Periodical Database，CSPD）、國家知識基礎設施數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）中已發表的文獻，及ClinicalTrials.gov已完成但未發表的文獻，加以手工檢索查漏補缺。中文檢索詞有“都梁軟膠囊”“偏頭痛”“偏頭風”，英文檢索詞有“Duliang Soft Capsules”“migraine”“hemicrania”等，主題詞和自由詞同時涵蓋，均從建庫開始，檢索至2020年5月。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 都梁軟膠囊單用或聯合西藥治療偏頭痛的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）。

1.2.2 研究對象 納入對象需依據相關診斷標準明確診斷為偏頭痛，不限性別、年齡、病程、地域及種族。

1.2.3 干預措施 觀察組為都梁軟膠囊單用或聯合常規西藥，對照組為安慰劑或西藥。當觀察組聯合西藥時需與對照組西藥一致。

1.2.4 結局指標 結局指標中，以總有效率、頭痛嚴重程度、頭痛發作頻率、頭痛持續時間、血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平、CGRP水平、大腦動脈血流速度作為有效性指標，不良反應發生率為安全性指標。

1.2.5 質量評價標準 按Cochrane協作網提供的相關條目依次予以偏倚風險評估，具體包括：隨機序列的產生、分配隱藏、結局評價者盲法、被試者及研究人員的盲法、選擇性結局報告、不完整結局報告和其他偏倚。對于每個條目，若滿足屬于“低風險”，不滿足屬于“高風險”，缺乏明確信息以判斷者則風險劃分為“不確定”。

1.3 排除標準 合并有其他類型原發性頭痛或由高血壓、腦血管病等疾病引起繼發性頭痛的研究;無診斷標準及納排標準者;無法提取確切數據或數據缺失的研究;若有重復多次發表的研究，選取更為完整報告數據者。

1.4 診斷標準 所有患者均符合IHS國際頭痛分類第三版（ICHD-Ⅲ）中的偏頭痛診斷標準。

1.5 資料提取 借助NoteExpress管理檢索所得文獻，自動刪除重復題錄，根據標題和摘要進行初步篩選，進一步仔細閱讀全文進行再篩選，確定最終納入定量分析的文獻。文獻提取內容包括：1）文獻基本信息;2）研究對象的特征（性別、年齡、病程等）;3）偏倚風險評價條目;4）結局指標（總有效率、頭痛嚴重程度、頭痛發作頻率、頭痛持續時間、血清5-HT水平、血清CGRP水平、大腦動脈血流速度、不良反應發生率）。以上均由2名研究人員各自完成，并進行交叉核對，出現意見分歧時由第3名有經驗的研究人員介入解決。

1.6 統計分析 采用RevMan5.3進行Meta分析。依據變量類型，二分類變量采用相對危險度（Relative Risk，RR）作為統計量，對于連續性變量，若不同研究間的測量方法及度量衡單位完全相同，采用均方差（Mean Different，MD）作為統計量，否則采用標準化均方差（Standardized Mean Difference，SMD），并列出其95%的置信區間（Confidence Interval，CI）。Q檢驗用于分析各研究間的異質性，I2統計量用于評估異質性大小。若I2≤50%（同質性好），采用固定效應模型分析;反之，若異質性較大，采用隨機效應模型分析。為判斷異質性來源，根據都梁軟膠囊是否聯合西藥分2組進行分析，單用都梁軟膠囊對比西藥組并進一步根據西藥種類進行亞組分析，以排除西藥的不同作用機制因素對研究結果的影響。發表偏倚的大小可借助漏斗圖進行定性評估，若同一結局指標所納文獻小于10篇則不宜繪制。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索獲取131篇相關文獻：Cochrane Library 0篇、PubMed 0篇、EMbase 0篇、CCD 29篇、CSPD 36篇、CNKI 38篇、SinoMed 28篇、ClinicalTrials.gov 0篇，通過其他方式補充文獻0篇。排重后共43篇，初篩獲取21篇，復篩后確定的文獻共14篇[12-25]。具體流程見圖1。

2.2 納入研究表

2.2.1 納入研究的基本特征 最終確定的14篇研究均為中文，均在中國開展，并為已發表的文獻，發表時間為2008—2019年。囊括1 325例患者的所有研究中，觀察組668例，對照組644例。二者樣本量最大均為95例[18]，最小均為20例[21]。除1項研究為3組比較外[21]，其余均為2組比較。各觀察組間研究對象的性別、年齡、病程比較差異均無統計學意義（均P>0.05），即基線可比。納入的研究使用西藥以鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、曲坦類、環氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑為主，其中氟桂利嗪7項[12，15-16，18，22，24-25]、尼莫地平3項[19-20，23]、對乙酰氨基酚1項[13]、佐米曲普坦1項[14]、苯甲酸利扎曲普坦1項[21]、阿羅洛爾1項[17]。見表1。

2.2.2 納入研究的質量評價 所有研究均提及隨機分組，1項為計算機隨機數法[12]，8項為隨機數字表法[13-17，19，21，15]，其余未解釋具體的隨機方法。3項研究對被試者及研究人員使用盲法[15，18，22]，1項研究僅提及被試者盲[12]，余10項研究均未提及，但藥物劑型的不同使得盲法難以真正實現。所有研究均未描述分配隱藏方案，也未報道結局評價者盲。所有研究均無病例丟失，結局數據完整。所有研究均未發表計劃書，故無法判斷是否存在選擇性結局報告。所有研究在基線時具有可比性，并具備明確的納入排除標準。納入研究的偏倚風險條形圖見圖2。

2.3 Meta分析

2.3.1 都梁軟膠囊聯合西藥與西藥比較

2.3.1.1 總有效率 8項研究報告了總有效率[13-14，19-21，23-25]，因“有效”包含治愈、顯效、有效，故可實現二分類變量的轉化。I2=0%，表示納入的研究具有同質性，固定效應模型合并數據，得出結論：2組差異有統計學意義（RR=1.20，95%CI為1.13～1.28，P<0.000 01），都梁軟膠囊聯合西藥治療偏頭痛的總有效率高于單用西藥。見圖3。

2.3.1.2 頭痛嚴重程度 4項研究報告了頭痛嚴重程度[13，17，21，25]，其中3項研究采用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）[13，21，25]，1項研究按照0～10分進行評分[17]。SMD作為統計量，異質性檢驗結果I2=85%，提示異質性較大，采用隨機效應模型合并數據，結果顯示都梁軟膠囊聯合西藥減輕頭痛嚴重程度的作用優于單用西藥（SMD=-1.24，95%CI為-1.91～-0.56，P=0.000 3）。做敏感性分析，發現除去黃嬰婷等[13]研究后異質性明顯降低（I2=41%），但不影響研究結果（SMD=-0.86，95%CI為-1.16～-0.57，P<0.000 01）。分析異質性可能源于頭痛嚴重程度的評分存在較大的主觀性。見圖4。

2.3.1.3 頭痛發作頻率 3項研究報告了頭痛發作頻率[13，17，25]，I2=90%，采用隨機效應模型合并數據，結果說明都梁軟膠囊聯合西藥在減少頭痛發作頻率方面優于單用西藥（MD=-0.95，95%CI為-1.61～-0.29，P=0.005）。見圖5。敏感性分析對異質性大小無顯著改變，分析異質性可能源于樣本量偏少。

2.3.1.4 頭痛持續時間 2項研究報告了頭痛持續時間[17，25]，為消除度量衡單位的影響，選用SMD作為效應指標。異質性檢驗結果提示中度異質性（I2=59%）。隨機效應模型合并數據，結果顯示：SMD=-0.87，95%CI為-1.41～-0.34，P=0.001，說明在縮短頭痛持續時間方面，都梁軟膠囊聯合西藥的效果優于單用西藥。見圖6。

2.3.1.5 血清5-HT水平 納入的4項研究異質性高[13-14，19，25]，I2=98%，采用隨機效應模型合并數據，結果說明都梁軟膠囊聯合西藥與單用西藥在改善偏頭痛患者血清5-HT水平方面療效相當（SMD=1.16，95%CI為-0.55～2.87，P=0.18）。見圖7。行敏感性分析，剔除每一項后，仍無法降低異質性，故在提高血清5-HT水平方面，結果可靠性低。

2.3.1.6 血清CGRP水平 納入的2項研究具有中度異質性[13-14]，I2=53%，使用隨機效應模型，結果顯示：MD=-3.10，95%CI為-4.23～-1.96，P<0.000 01，即都梁軟膠囊聯合西藥降低血清CGRP水平的作用優于單用西藥。見圖8。

2.3.1.7 大腦動脈血流速度 1項研究報告了大腦血流動力學指標[14]，通過經顱多普勒超聲（Transcranial Doppler Sonography，TCD）檢查測定雙側大腦基底動脈和中動脈的平均血流速度。固定效應模型Meta分析結果顯示，都梁軟膠囊聯合西藥控制基底動脈（MD=-5.20，95%CI為-7.01～-3.39，P<0.000 01）和大腦中動脈（MD=-24.40，95%CI為-28.64～-20.16，P<0.000 01）的血流速度效果均優于單用西藥。

2.3.2 都梁軟膠囊與西藥比較

2.3.2.1 總有效率 6項研究報告了都梁軟膠囊與西藥比較的總有效率[12，15-16，18，21-22]，其中5項研究西藥為氟桂利嗪[12，15-16，18，22]，1項研究西藥為苯甲酸利扎曲普坦[21]，故根據西藥種類進行亞組分析。1）氟桂利嗪組：I2=76%，提示研究間異質性高，敏感性分析發現，剔除劉幫慧[22]研究后能顯著降低異質性（I2=27%）。余4項研究可采用固定效應模型分析，結果顯示都梁軟膠囊治療偏頭痛的有效率優于氟桂利嗪（RR=1.13，95%CI為1.02～1.25，P=0.02）;2）苯甲酸利扎曲普坦組：MD=0.40，95%CI為-0.13～0.93，P=0.14，即都梁軟膠囊總有效率與苯甲酸利扎曲普坦相當。見圖9。

2.3.2.2 頭痛嚴重程度 2項研究報告了頭痛嚴重程度[15，21]，I2=94%，采用隨機效應模型分析。1）氟桂利嗪組[15]：MD=-1.30，95%CI為-1.92～-0.68，P<0.000 1，說明都梁軟膠囊改善頭痛嚴重程度優于氟桂利嗪;2）苯甲酸利扎曲普坦組[21]：MD=0.40，95%CI為-0.13～0.93，P=0.14，說明都梁軟膠囊改善頭痛嚴重程度與苯甲酸利扎曲普坦相當。見圖10。

2.3.2.3 頭痛發作頻率 1項研究報告了都梁軟膠囊與氟桂利嗪對頭痛發作頻率的影響比較[15]，固定效應模型合并數據得出結果：都梁軟膠囊減少頭痛發作頻率優于氟桂利嗪（MD=-0.60，95%CI為-1.12～-0.08，P=0.02）。

2.3.2.4 頭痛持續時間 納入的1項研究報告了頭痛持續時間[15]，固定效應模型合并數據得出結果：都梁軟膠囊縮短頭痛持續時間的作用優于氟桂利嗪（MD=-1.40，95%CI為-1.99～-0.81，P<0.000 01）。

2.3.3 不良反應發生率 8項研究報告了不良事件[12-17，24-25]，其中所有的觀察組總計報告了26例不良反應事件，包括頭暈倦怠8例，惡心嘔吐6例，食欲不振5例，腹瀉2例，皮疹2例，蕁麻疹1例，頭痛1例，藥物熱1例。故都梁軟膠囊導致的不良反應以消化道、神經癥狀為主，所有不良反應均較輕微，可以自行緩解或經對癥處理后消失，且沒有病例因此退出治療。

不良反應按照觀察組是否聯合西藥進行亞組分析[12-17，24-25]。2個亞組分別具有同質性（I2=0%），采用固定效應模型分析。結果顯示，都梁軟膠囊聯合西藥與西藥比較的差異無統計學意義（RR=1.00，95%CI為0.58～1.72，P=0.99），都梁軟膠囊與西藥比較的差異有統計學意義（RR=0.27，95%CI為0.09～0.85，P=0.03），說明都梁軟膠囊聯合西藥治療偏頭痛發生不良反應的概率與西藥相當，單用都梁軟膠囊的不良反應發生率較西藥低，進一步證實都梁軟膠囊的安全性較高。見圖11。

2.3.4 發表偏倚分析 每一項結局指標下文獻數量均不及10篇，故未繪制倒漏斗圖。

3 討論

3.1 都梁軟膠囊治療偏頭痛的機制 偏頭痛發作與顱內血管活性因子異常釋放有關，血清內皮素-1（Endothelin-1，ET-1）、CGRP水平升高，一氧化氮（NO）、5-HT水平降低，造成腦血管舒縮功能失調[26]。其中CGRP是目前已知作用力最強的擴血管物質[27]。1項研究顯示[28]，都梁軟膠囊提取物可使偏頭痛模型大鼠血清CGRP、ET顯著降低，血清NO、5-HT顯著升高，從而改善腦血管狀態。另有研究顯示[29]，都梁軟膠囊可以抑制偏頭痛模型大鼠中腦CGRP的基因表達，從而減弱CGRP對痛覺的傳導。結合本系統評價對血清學指標的分析，佐證了都梁軟膠囊的作用。

都梁軟膠囊的中藥成分為川芎和白芷，“頭痛非芎不開”[30]，川芎既行血中之氣，又祛血中之風，為治頭痛之要藥[31];白芷辛溫通散，上達頭目，用于“頭風”的治療早在《神農本草經》即有記載[32]。現代藥理研究表明，川芎的活性成分如川芎內酯、川芎嗪及阿魏酸，具有抑制5-HT等物質的釋放，保護血管內皮細胞，提高神經系統功能等功效[33]。香豆素和揮發油作為白芷的主要成分，單獨應用均可鎮痛抗炎，合用時作用增強[32]。

3.2 Meta分析結果總結 本研究嚴格篩出14個RCT，從總有效率、頭痛嚴重程度、頭痛發作頻率、頭痛持續時間、血清學指標及腦血流動力學方面進行Meta分析。按都梁軟膠囊是否聯合西藥以及西藥種類逐層進行亞組分析。結果顯示：都梁軟膠囊聯合西藥在提高總有效率、減輕頭痛嚴重程度、減少頭痛發作頻率、縮短頭痛持續時間、降低血清CGRP水平及改善腦血流動力學等方面均優于單用西藥;單用都梁軟膠囊治療的有效率高于氟桂利嗪，同時更能減輕頭痛嚴重程度、減少頭痛發作頻率以及縮短頭痛持續時間。都梁軟膠囊不良反應發生率較西藥低，聯合西藥的不良反應發生率則與西藥相當，且均未見嚴重不良反應。以上結果提示都梁軟膠囊治療偏頭痛優于氟桂利嗪，聯合西藥治療比單用西藥效果更好，且安全性較高。

3.3 與同類研究的比較 馬保成等[34]檢索時限為1995—2011年，僅納入4項研究，干預措施為都梁軟膠囊與西藥比較，有效性指標除了有效率，偏頭痛的嚴重程度、發作頻率及持續時間均僅有1篇文獻報道，結論可信度低。黃金路等[35]檢索時限為1999—2015年，納入6項研究，干預措施為都梁軟膠囊聯合其他藥物與其他藥物比較，其中1項為都梁軟膠囊聯合氟桂利嗪與谷維素治療比較，2組間西藥使用不一致，造成混雜因素的干擾，無法確定都梁軟膠囊的作用，且結局指標僅為有效率1項，未分析不良反應事件。并且以上2篇Meta分析距今分別有5、6年的時間，亟須更新數據以提供臨床參考。鑒于此，本研究從時限的更新、干預措施與結局指標的多元化，以及文獻篩選的嚴格性方面進行了補充和完善。

3.4 本研究的局限性 都梁軟膠囊祛風散寒、活血通絡，偏頭痛屬風寒瘀血阻滯脈絡者最為適用，而本文僅有2項研究規定了納入偏頭痛患者的中醫證型[12，19]，余研究均未提及;納入的研究偏倚風險多為不確定，方法學質量普遍偏低，且各個研究間評價有效率、頭痛嚴重程度等結局指標的標準不盡相同，可能造成結論的偏差;由于各結局指標納入的文獻數量較少，部分只納入1～2篇，影響結果的可靠性，且無法繪制漏斗圖評價文獻的發表偏倚。

3.5 研究展望 本研究提示，都梁軟膠囊聯合西藥治療偏頭痛較單用西藥效果更好，且都梁軟膠囊的效果優于目前臨床的一線藥物氟桂利嗪，不良反應較少且輕微，臨床可考慮使用。但在今后開展相關臨床試驗時仍有較大的提升空間：運用中醫藥治療疾病時注重辨證分型，有是證，用是方，不宜一概納入;評價有效性時盡量采取統一標準，選用客觀公認的結局指標;為提升研究的方法學質量，需嚴格按照Cochrane提供的偏倚風險評價工具開展方案設計、實施及結局測量等環節，并依據CONSORT條目確保報告環節的質量[36-37]。

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（2020-08-02收稿 本文編輯：楊燕）