補腎活血法聯合地屈孕酮片治療先兆流產合并宮腔積血

皮阿瓊 周瓊 曾誠

摘要 目的：探討補腎活血法聯合地屈孕酮片治療先兆流產合并宮腔積血的臨床療效。方法：選取2017年9月至2020年3月廣州中醫藥大學第一附屬醫院收治的先兆流產合并宮腔積血患者60例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組30例。觀察組給予補腎活血方+地屈孕酮片口服，對照組給予補腎活血方口服，觀察2組治療前后中醫主次證候總積分、胚芽長度、宮腔積血面積、妊娠3項水平變化，并比較2組治療后的療效，分析痛經史與治療結局的相關性。結果：2組治療后中醫主次證候總積分、宮腔積血面積、胚芽長度、孕酮水均較治療前改善，與治療前比較，差異均有統計學意義（均P<0.05）。觀察組有效率為83.3%，對照組為73.3%，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：單用中藥及中西藥聯合治療均能改善患者臨床癥狀，縮小宮腔積血面積，提高孕酮水平，促進胚胎生長發育，中西藥聯合的臨床療效優于單用中藥。患者的痛經史與臨床療效具有一定的相關性，無痛經史者臨床療效好。

關鍵詞 先兆流產;宮腔積血;絨毛膜下血腫;補腎活血法;地屈孕酮片;痛經;壽胎丸

Clinical Observation on Bushen Huoxue Formula Combined with Dydrogesterone Tablet in the Treatment of Threatened Abortion with Intrauterine Hemorrhage

PI Aqiong1，ZHOU Qiong1，ZENG Cheng2

（1 The First Clinical Medical School of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510000，China; 2 The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510000，China）

Abstract Objective：To explore the clinical effect of Bushen Huoxue Therapy combined with Dydrogesterone tablets in the treatment of threatened abortion with hematocele.Methods：From September 2017 to March 2020，a total of 60 patients with threatened abortion and hematopoietic uterus who were admitted to the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine were selected as the research objects.According to the random number table method，they were randomly divided into a control group and an observation group，with 30 cases in each group.The observation group was given Oral Bushen Huoxue Decoction+Dydrogesterone tablets，and the control group was given Oral Bushen Huoxue Decoction.The total scores of the primary and secondary syndromes of traditional Chinese medicine before and after treatment，the germ length，the area of uterine hemorrhage，and pregnancy were compared and compared in the 2 groups.The correlation between the history of dysmenorrhea and the outcome of treatment was analyzed.Results：After treatment，the total score of TCM primary and secondary syndrome，uterine hemorrhage，germ length and progesterone level in the 2 groups were improved as compared with those before treatment，and the difference was statistically significant（P<0.05）.The effective rates of the observation group and the control group were 83.3% and 73.3% respectively，and the clinical effect of the former was better than that of the latter（P<0.05）.Conclusion：The use of singal Chinese medicinal and the combination of traditional Chinese and Western medicine in the treatment of threatened abortion with uterine hemorrhage can improve the clinical symptoms，reduce the area of uterine hemorrhage，increase the level of progesterone and promote the growth of embryo.The clinical effect of combination of traditional Chinese and Western medicine is better than that of traditional Chinese medicine alone.The dysmenorrhea history of patients has certain correlation with clinical efficacy，patients without dysmenorrhea has better clinical efficacy.

Keywords Uterine hemorrhage; Hemorrhage in the uterus; Subchorionic hematoma; Method of invigorating the kidney and promoting blood circulation; Dydrogesterone tablets; Dysmenorrhea; Shoutai Pills

中圖分類號：R271.9文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.020

早期先兆流產是指在發生在妊娠12周前的先兆流產，主要癥狀為孕婦出現少量陰道流血、下腹部陣痛或腰酸，婦科檢查宮頸口未開、胎膜未破，無妊娠相關的組織物排出[1]。陰道流血在妊娠早期的發生率為16%～25%，其中宮腔積血是導致早期妊娠陰道流血的最常見原因[2]，也有部分患者表現為下腹痛或無明顯癥狀，僅超聲檢查發現孕囊附近有無回聲的液性暗區，提示宮腔積血。宮腔積血可分為蛻膜下血腫及絨毛膜下血腫，二者由于妊娠早期胎盤尚未完全形成而較難區分，所以二者統稱為宮腔積血。在先兆流產的孕婦中，宮腔積血的發生率可達4%～48%[3]。回顧性研究表明，絨毛膜下血腫會增加妊娠前20周內有陰道出血和先兆流產患者流產的風險[4]。妊娠22周前超聲檢測到絨毛膜下出血的婦女胎盤早剝和早產的風險增加[5]。另外，絨毛膜下血腫也是胎膜早破、子癇前期等不良妊娠結局的主要原因之一[6]。因此，對先兆流產合并宮腔積血的治療顯得尤為重要。

目前宮腔積血的病因及發病機制尚不明確，國內外無治療指南推薦。臨床常用的治療方法主要包括地屈孕酮片抑制宮縮、低分子肝素改善母胎界面微循環、抗生素預防感染等，但效果欠佳[7]。先兆流產屬于中醫學“胎漏”“胎動不安”范疇，主要病機為沖任損傷、胎元不固，治療以補腎安胎為大法，同時根據不同證型施以補腎健脾、化瘀固沖、清熱涼血及益氣養血。中醫學認為，先兆流產合并宮腔積血為血不循經溢出脈外，胞宮必有瘀血，須祛瘀生新，胎元才得以正常發育。本研究主要探討補腎活血法聯合地屈孕酮片治療先兆流產合并宮腔積血的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月至2020年3月廣州中醫藥大學第一附屬醫院收治的先兆流產合并宮腔積血患者60例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組30例。對照組患者年齡22～42歲，平均年齡（31.26±4.54）歲;孕齡5～13周，平均孕齡（7.32±1.90）周;治療5～47 d，平均治療（13.85±10.56）d;流產1次及以上、有痛經史的人數分別占90.0%、86.7%。觀察組患者年齡22～42歲，平均年齡（29.79±4.56）歲;孕齡5～12周，平均孕齡（7.03±1.68）周;治療6～28 d，平均治療（13.03±6.47）d;流產1次及以上、有痛經史的人數分別占96.7%、80.0%。2組患者一般資料經統計學分析，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經廣州中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準{倫理審批號：Y[2019].247}。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《婦產科學》關于早期先兆流產的診斷標準[8]。1）臨床癥狀：妊娠12周前可能出現下腹部疼痛或腰酸癥狀，會存在陰道少量流血現象，但此時無妊娠組織排出體外;2）血清孕酮（P）及雌二醇（E2）水平符合超聲檢查結果及孕期周數;3）婦科檢查示宮頸口閉合，胎膜無破壞且沒有妊娠組織物排出;4）尿妊娠試驗陽性;5）超聲可出現液性暗區，停經周數與對應孕齡的子宮大小一致。

1.2.2 中醫辨病辨證標準 參照《中醫婦科學》中關于胎漏、胎動不安的診斷標準，辨證為腎虛血瘀證[9]。主證：1）小腹脹痛感、腰膝酸軟;2）少量陰道流血，顏色暗紅或顏色偏暗。次證：1）脈沉細滑或沉澀或舌苔發白;2）舌體瘀斑或者顏色偏暗;3）夜間如廁增多，頭暈耳鳴，面部出現黑色素沉著或眼眶偏暗黑色。具備以上主證1項或次證至少2項。

1.3 納入標準 1）符合上述診斷標準者;2）年齡22～42歲者;3）孕齡≤12周者;4）超聲提示宮腔存在積血者。

1.4 排除標準 1）不符合先兆流產合并宮腔積血的西醫診斷標準及中醫辨病辨證標準者;2）夫妻雙方染色體異常者;3）存在宮頸炎癥或息肉，或宮頸惡性病變者;4）診斷為宮頸妊娠、輸卵管妊娠、疤痕妊娠者;4）伴肝、心、腎、血液系統疾病者。

1.5 脫落與剔除標準 1）治療過程中失訪者;2）服用藥物過程依從性差，不按規定方案治療者;3）治療過程中使用其他藥物影響療效判定者;4）臨床資料缺失影響療效判定者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 予補腎活血法治療，補腎活血法方劑由壽胎丸合二至丸加減，藥方組成如下：鹽菟絲子30 g、白術15 g、續斷片15 g、女貞子15 g、阿膠10 g（烊化）、墨旱蓮15 g、桑寄生15 g、酒蓯蓉15 g、益智仁15 g、蒲黃炭10 g、三七末3 g（沖服）。隨證加減：氣虛者加黃芪15 g、黨參15 g，血虛者加熟地黃15 g、黑豆衣15 g。上述藥物加水400 mL，煎至100 mL，每日1劑，早晚飯后各溫服50 mL。

1.6.2 觀察組 在對照組補腎活血法方劑基礎上加地屈孕酮片（荷蘭雅培公司，進口藥品注冊證號：H20110211）10 mg/次，2次/d，口服。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》判定，主證：小腹墜痛或疼痛、陰道流血、腰膝酸軟;次證：夜尿頻多、頭暈耳鳴、眼眶黯黑、面有黯斑等[10]。無癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。證候積分減少率計算公式（尼莫地平法）：（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%[10]。比較2組患者治療前后主、次要中醫證候總積分，計算2組患者證候積分減少率。

1.7.2 實驗室指標 2組患者治療前后血清人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）及E2、P水平。

1.7.3 超聲檢查指標 2組患者治療前后宮腔積血范圍、胚芽長度。

1.8 療效判定標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》制定[10]。痊愈：證候積分減少≥95%，用藥后超聲顯示胚胎發育水平及子宮大小與孕齡數一致，腰膝酸痛、小腹脹痛等伴隨癥狀不再出現且陰道不再流血，血β-HCG水平穩定升高，宮內無積血。顯效：證候積分減少≥70%且<95%，超聲顯示胚胎發育水平及大小和孕齡數基本一致，陰道流血量較用藥前明顯減少，腰膝酸痛及下腹墜痛等癥狀較之前明顯減輕，血β-HCG水平不間斷增高，宮內積血消失或較之前減少2/3。有效：證候積分減少≥30%且<70%。陰道流血量與藥物治療前比較略有減少，腰膝酸痛、小腹脹痛等癥狀較用藥前減輕，超聲顯示胚胎正常，宮內血腫消失或較之前減少1/3，血β-HCG水平緩慢上升。無效：證候積分減少<30%，主、次要臨床癥狀都無變化甚至較之前嚴重，超聲顯示胚胎不能正常發育。總有效率=（顯效+臨床痊愈+有效）例數/總例數×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析，其中計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為83.3%，對照組為73.3%，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較 2組患者治療后中醫主、次癥證候總積分均較治療前降低（P<0.05），且觀察組患者治療后主、次證證候總積分均低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后宮腔積血面積和胚芽長度比較 治療后，超聲檢查顯示2組患者宮腔積血面積均小于治療前，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組宮腔積血面積明顯小于對照組（P<0.01）。治療后，2組患者胚芽長度均較治療前增加，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后妊娠3項（血清HCG、E2、P）比較 治療后，2組E2、P均較治療前升高（P<0.05），且治療后觀察組血清P水平高于對照組（P<0.01）;治療前后2組血HCG比較無明顯變化（P>0.05）。見表4。

2.5 2組患者痛經史與臨床療效相關性分析 對照組有痛經史者26例，觀察組有痛經史者24例，2組痛經史與臨床療效相關性分析結果顯示，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

先兆流產合并宮腔積血，是妊娠早期的一個常見臨床問題，其發病的原因和機制仍在爭論中，但無疑這種病理狀態會對妊娠結局造成不良影響[11-12]。目前西醫針對先兆流產合并宮腔積血即絨毛膜下血腫或出血的治療較為局限，且效果不佳。研究表明，針對先兆流產合并宮腔積血，采用中西藥聯合治療方法，可提高臨床有效率，降低中醫臨床證候積分，縮小宮腔積血的面積，且安全有效[13-15]。

早期妊娠先兆流產屬于中醫學“胎漏”“胎動不安”的范疇，嶺南羅氏婦科羅元愷教授根據《素問·上古天真論》中對女子生殖與生命周期的相關描述，提出腎-天癸-沖任-胞宮軸是女性生殖調節的核心，其中腎主生殖，起主導作用，腎氣充盛，天癸按期而至，沖任通盛，胞宮定期藏泄，乃可正常孕育。唐容川[16]在《血證論》中提出“既是離經之血，雖清血、鮮血，亦是瘀血”，說明了離經之血即為瘀血，宮腔積血屬于瘀血范疇。清代醫家張錫純創制壽胎丸方，在《醫學衷中參西錄》中強調“胎在母腹……皆賴腎氣做強”，現代醫家將其廣泛應用于先兆流產、復發性流產的安胎治療。實驗研究發現，壽胎丸具有補腎安胎的作用，能提高腎虛-黃體抑制流產模型大鼠的雌激素水平，增強其黃體功能，進而維持妊娠[17]。減味壽胎丸降低小鼠流產率可能是通過上調子宮蛻膜組織FOXO3，增加潛在靶基因PR的表達來實現的[18]。壽胎丸用于滑胎的研究證實其可改善患者的子宮動脈異常和胎盤灌注，降低子宮動脈阻力，減少流產的發生[19]。本研究所用補腎活血法是在中醫整體觀念與辨證施治理論的指導下提出，使用方劑為壽胎丸合二至丸加用活血止血藥。本方中的菟絲子、桑寄生、續斷補肝腎、固沖任、安胎，使腎旺自能蔭胎;白術健脾益氣，補后天脾氣，以養先天腎氣，氣充血足自能系胎，另外氣能攝血，補氣亦能止血。考慮嶺南地區濕氣偏盛，易導致孕婦氣陰兩虛，故加女貞子、墨旱蓮滋腎益陰。先兆流產合并宮腔積血以腎虛為本，血瘀為標，瘀血不去則新血不生，故在補腎健脾安胎的同時需加強活血止血，以達到標本兼治之效，加適量蒲黃炭及三七末活血止血，促進宮內瘀血吸收或排出，促進新血之產生，符合《黃帝內經》“有故無隕，亦無隕也”的治療思想，體現了“治病與安胎并舉”的治療原則。

從中醫學角度來說，局部血液循環不暢與子宮本身存在瘀血都可引起痛經，血瘀不通則通，瘀血不去，新血不生，脈絡受阻，導致營血不能滋養子宮，不榮則痛。有研究表明，痛經患者的子宮都存在一定程度的微循環障礙，月經來潮時子宮動脈的搏動指數及阻力指數都明顯增高，在妊娠早期會引起胚胎發育不良，甚至導致流產[20-21]。孕早期絨毛膜侵襲底蛻膜時會增加其蛋白酶的分泌，導致絨毛膜血管損傷，引起出血，而微循環障礙會增加出血風險，重復出血導致宮腔積血，積血又會對子宮局部的正常凝血系統產生影響，形成惡性循環，增加流產風險。本研究亦證實痛經史與臨床療效具有相關性，無痛經史者臨床療效較有痛經史者好，提示我們針對有生育要求的痛經患者，在調理備孕時應注重活血化瘀藥物的使用，準確把握有效安全劑量，以達到“預培其損”的目的。

本研究結果表明，補腎活血法聯合地屈孕酮片可降低先兆流產合并宮腔積血患者的中醫證候積分、縮小宮腔積血面積、升高血清P水平，且中西藥聯合治療的有效率高于單純使用中藥;同時表明患者的痛經史與臨床療效具有一定的相關性，提示無痛經史者臨床療效較有痛經史者好。

綜上所述，補腎活血法聯合地屈孕酮片治療先兆流產合并宮腔積血療效顯著，值得臨床推廣應用。

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（2020-08-12收稿 本文編輯：芮莉莉）