實體惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者放化療后的骨髓抑制研究

袁 理，向 淼，張思奇，文益雪

(四川省綿陽市中心醫(yī)院 a.腫瘤科,b.乳腺外科,四川 綿陽 621000)

實體惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人民健康的重要疾病，其具有發(fā)病隱蔽和高死亡率等特點[1～3]。文獻報道，2012～2017年我國每年因惡性腫瘤死亡的人數(shù)逐年增加，其造成的死亡率呈上升趨勢[4]。而在惡性腫瘤患者中，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率高達80%[5]。針對惡性腫瘤有效的治療方式目前仍以手術(shù)、放化療、靶向、免疫抗腫瘤綜合治療為主，但在治療過程中，同步放化療對骨轉(zhuǎn)移患者所造成的骨髓抑制和無骨轉(zhuǎn)移的患者相比是否有明顯差異目前臨床證據(jù)不足[6]。很多研究報道認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移可造成骨髓抑制和免疫功能下降等[7]，但是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移與放化療所致的骨髓抑制相關(guān)性鮮有報道。本研究收集分析本院多種惡性腫瘤治療后出現(xiàn)骨髓抑制的病例，對其治療手段和骨髓抑制情況進行了回顧性總結(jié)分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料收集2016 年 6 月至 2020 年 1 月我院收治的放化療期間發(fā)生骨髓抑制的實體惡性腫瘤確診病例258例，均經(jīng)組織活檢或細胞學(xué)檢查確診，無放化療禁忌，放化療前半年內(nèi)未接受過其他抗腫瘤治療。其中132 例伴有骨轉(zhuǎn)移患者(乳腺癌68例，肺癌52例，其他癌癥12例)設(shè)為骨轉(zhuǎn)移組，126例無骨轉(zhuǎn)移患者設(shè)為對照組。兩組在年齡、性別、ECOG 評分、病理類型、是否行同步放化療等方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)綿陽市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意。

表1 骨轉(zhuǎn)移組與對照組臨床資料比較 [n(%)]

1.2 方法化療方案：化療方案包括鉑類聯(lián)合紫杉類、包含蒽環(huán)類的雙藥續(xù)貫紫杉類方案、吉西他濱聯(lián)合鉑類的雙藥方案、培美曲塞聯(lián)合鉑類的雙藥方案及其他含鉑雙藥化療方案等，每21天為一周期，大部分患者完成4～6周期化療。放射治療：使用醫(yī)科達直線加速器，采用三維適形、調(diào)強以及圖像引導(dǎo)的調(diào)強放療技術(shù)，原發(fā)病灶的放療根據(jù)RTOG單病種放射治療指南及正常器官劑量限制制定放療計劃。其中肺癌放療劑量60 Gy/30 f；乳腺癌放療劑量50 Gy/25 f；食管癌放療劑量50 Gy/25 f；1例晚期胃癌的放療劑量60 Gy/30 f；腦轉(zhuǎn)移全腦姑息性放療及骨轉(zhuǎn)移姑息性止痛放療劑量30 Gy/10 f。每一周期化療前1周內(nèi)及化療結(jié)束后2周內(nèi)查外周血常規(guī)，以判定血液學(xué)不良反應(yīng)，著重觀察骨髓抑制程度、骨髓抑制最低點的發(fā)生時間[8]。骨髓抑制包括白細胞減少、粒細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少，并嚴(yán)格根據(jù)WHO化療不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)應(yīng)用 SPSS 17.0軟件進行分析。計數(shù)資料用[n(%)]表示，采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組同步放化療骨髓抑制情況同步放化療病例，骨轉(zhuǎn)移組Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 骨轉(zhuǎn)移組與對照組同步放化療患者骨髓抑制情況比較 [n(%)]

2.2 兩組單純化療骨髓抑制情況單純化療病例，骨轉(zhuǎn)移組與對照組Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，見表3。

表3 骨轉(zhuǎn)移組與對照組單純化療患者骨髓抑制比較[n(%)]

2.3 不同骨轉(zhuǎn)移放療部位者骨髓抑制發(fā)生情況比較所有患者中，癥狀性骨轉(zhuǎn)移部位多發(fā)生于脊柱、骨盆、肩胛骨、長骨及胸骨。本試驗統(tǒng)計接受骨轉(zhuǎn)移姑息性止痛放療患者共62例，其中36例骨轉(zhuǎn)移≥3處，為多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，接受骨轉(zhuǎn)移姑息性止痛放療后，單發(fā)骨轉(zhuǎn)移放療病例Ⅲ～IV度骨髓抑制發(fā)生率19.2%(5/26)，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病例為80.6%(29/36)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=22.925，P<0.001)。見表4。

表4 不同骨轉(zhuǎn)移放療部位患者Ⅲ～IV度骨髓抑制發(fā)生率的比較

2.4 骨轉(zhuǎn)移組肺癌與乳腺癌病例單純化療骨髓抑制情況比較骨轉(zhuǎn)移組中肺癌患者Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為68.97%(20/29)，明顯高于乳腺癌患者51.35%(19/37)(P<0.05)，其中主要的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制表象以白細胞減少 (P<0.001)及粒細胞減少 (P<0.001)為主。血小板減少及血紅蛋白下降兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表5。

表5 骨轉(zhuǎn)移組中肺癌與乳腺癌病例單純化療后骨髓抑制比較 [n(%)]

2.5 骨轉(zhuǎn)移組肺癌與乳腺癌病例同步放化療骨髓抑制情況比較骨轉(zhuǎn)移組肺癌患者同步放化療后發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制情況明顯高于乳腺癌患者， (P<0.05)，見表6。

表6 骨轉(zhuǎn)移組中肺癌與乳腺癌病例同步放化療后骨髓抑制比較 [n(%)]

3 討論

本研究回顧性分析了本院過去四年內(nèi)收治的258例惡性腫瘤綜合治療后發(fā)生骨髓抑制的患者，其中以肺癌和乳腺癌患者居多。結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移組患者在進行同步放化療后發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制情況明顯高于對照組，說明骨轉(zhuǎn)移對腫瘤患者放化療后骨髓骨髓抑制明顯，其中主要以白細胞減少、中性粒細胞減少及血小板減少為主。血紅蛋白下降兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時我們對骨轉(zhuǎn)移姑息性止痛放療病例進行了統(tǒng)計分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)照射部位越多，III～IV度骨髓抑制發(fā)生率越高。

本研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者接受單純化療后發(fā)生III～IV度骨髓抑制的概率普遍高于乳腺癌患者，其中主要的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制表象以白細胞減少及粒細胞減少為主，血小板減少及血紅蛋白下降兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。且肺癌及乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病例同步放化療后發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制概率均高，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

骨轉(zhuǎn)移常見于多種惡性腫瘤疾病中，例如肺癌、乳腺癌和前列腺癌等[9]。隨著對腫瘤學(xué)研究的深入，惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移研究報道也越來越多[10]。對于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，研究認(rèn)為其對骨的破壞主要是腫瘤細胞與骨微環(huán)境之間的相互作用，腫瘤細胞會導(dǎo)致破骨細胞活性的激活而造成成骨細胞失活[11]。晚期惡性腫瘤病例治療策略主要以全身性治療為主，其中雙藥方案聯(lián)合化療仍是晚期惡性腫瘤全身性治療的主要指南推薦；在此基礎(chǔ)上根據(jù)基因檢測情況輔以靶向、免疫抗腫瘤為主的全身性治療[12]。本試驗入組的肺癌和乳腺癌病例多為晚期病例，部分伴有骨轉(zhuǎn)移，特別是有嚴(yán)重骨痛或承重骨骨質(zhì)破壞的患者多在全身性治療的基礎(chǔ)上輔以局部姑息性止痛放療[13]。在對伴有骨轉(zhuǎn)移的患者進行同步放化療的過程中，在化療方案選擇以及放化療的順序選擇上，骨轉(zhuǎn)移是否應(yīng)當(dāng)作為重要影響因素，并將其作為調(diào)整化療方案和放化療順序的重要考量因素，既往研究數(shù)據(jù)有限[14～17]。

本研究結(jié)果說明骨轉(zhuǎn)移對腫瘤患者放化療后骨髓功能有顯著影響，其中主要以白細胞減少、中性粒細胞減少及血小板減少為主。亞組分析結(jié)果表明肺癌患者較乳腺癌患者化療后骨髓抑制情況更重，發(fā)生III～IV度骨髓抑制的概率普遍較高。考慮到本研究所收集病例多為二三線治療后病例，骨髓造血功能已經(jīng)較差，造成這種病種間差異的可能原因猜測與所選擇化療方案或患者一般情況較差有關(guān)；其次不排除回顧性分析的偏倚或是因為本研究為單中心回顧性研究，統(tǒng)計例數(shù)較少所致。因此后續(xù)需要大樣本多中心的前瞻性隨機對照研究進一步證實結(jié)果的準(zhǔn)確性。

本試驗在有限范圍內(nèi)證明同步放化療對已有骨轉(zhuǎn)移的患者骨髓造血功能具有較大影響，嚴(yán)重骨髓抑制可能引起患者治療延期、中斷甚至終止，明顯影響患者預(yù)后。因此在臨床實際的治療過程中，應(yīng)有依據(jù)的差異化治療，對骨髓功能較差的患者應(yīng)該慎用同步放化療。綜上所述，多種實體惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者進行同步放化療后總體的骨髓抑制情況較無骨轉(zhuǎn)移患者嚴(yán)重。需要指出的是，放化療后骨髓抑制的影響因素很多，如乳腺癌患者內(nèi)分泌治療和更年期對骨質(zhì)骨量的影響等，在接下來研究中，應(yīng)考驗多種因素的回歸分析。同時化療時應(yīng)將骨轉(zhuǎn)移作為方案選擇和劑量調(diào)整的依據(jù)之一，以減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，保證療效的基礎(chǔ)上提高患者生活質(zhì)量。