中國藥典中口服藥用塑料瓶及組件質量標準制定的建議

陸維怡 呂楊格格

（上海市食品藥品包裝材料測試所 上海 201203）

口服藥用塑料瓶及組件是國內外廣泛用于口服制劑的一種包裝形式，一般采用高密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯等材料制得，由瓶身、瓶蓋組成，帶或不帶封口墊片，可不經清洗和滅菌直接用于包裝口服藥品，故其質量優劣直接關系到藥品的安全。隨著國家標準化法的修訂，也近一步明確了我國國家標準、行業標準、企業標準等各類標準的適用場景和作用。藥包材作為與藥品密不可分的一部分，其標準制定已納入中國藥典標準建設中，這也為更好地控制藥包材質量，保證藥品安全提供了有力的保證。本文梳理了目前我國口服藥用塑料瓶及組件標準的現狀及國外標準情況，分析了在藥包材實行關聯評審的背景下，從更好保證藥品質量出發，提出在藥典藥包材標準的建設中制定這類產品質量標準的路徑。

1 口服藥用塑料瓶及組件標準概況

1.1 我國口服藥用塑料瓶及組件標準

藥包材開始實施注冊管理后，自2002 年陸續發布實施了六輯質量標準試行稿，其中涉及口服藥用塑料瓶及塑料組件的有7 個，分別為口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶、口服固體藥用聚丙烯瓶、口服固體藥用高密度聚乙烯瓶、口服固體藥用聚酯瓶、口服固體藥用低密度聚乙烯防潮組合瓶蓋。2015 年原國家食品藥品監督管理總局出版的《國家藥包材標準》（簡稱YBB 標準）也對上述標準進行了勘誤和修訂[1]。

2015 年版《中華人民共和國藥典》（簡稱中國藥典）中首次收載了9621（藥包材通用要求指導原則）和9622（藥用玻璃材料和容器指導原則）兩個指導原則，標志著藥包材標準納入了藥典體系[2]。在中國藥典2020 年版中又增加收載了應用較廣泛和成熟的16 個通用檢測方法[3]，其中也包含了口服藥用塑料瓶及組件的測試方法，如包裝材料紅外光譜測定法、水蒸氣透過量測定法等。

1.2 國外相關藥包材標準

在歐、美、日等國家藥典中均收載藥包材標準，不同國家又有所差異[4]。在美國藥典中，661 塑料包裝系統及其構成材料（生效日2020-11-10）[5]的范圍包括藥品、生物制品和膳食補充劑包裝用塑料制品，涉及材料有高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯等。試驗項目包含鑒別、理化測試（重金屬、不揮發物）等，不需要進行生物試驗。而2025-12-01 生效的661.1 塑料構成材料、661.2 塑料包裝系統則將材料和包裝系統劃分為2 部分[6-7]。661.1 測試項目中包括材料表征、理化測試，涉及的材料增加了聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺-6等；661.2用于藥品包裝的塑料組件和包裝系統，列出的口服包裝的塑料產品測試項目除理化測試外，根據保護功能和風險評估的需要可增加透光率、化學物質適用性評估，但也不需要開展體外生物試驗。

歐洲藥典的塑料類[8]分布在3.1 材料和3.2 容器2個章節中。除注射、眼用及血液接觸產品外，有3.1.3 聚烯烴，3.1.10 用于非注射水溶液用容器的非塑化聚氯乙烯材料，3.1.11 用于口服固體制劑用容器的非塑化聚氯乙烯材料，3.1.15 用于非注射用制劑用容器的聚對苯二甲酸乙二醇酯材料，3.2.2 醫藥用途的塑料容器和密封件，從鑒別、溶出物、添加劑、殘留單體等方面進行質量控制。

日本藥局方18 版沒有單列的口服藥用塑料產品[9]，7.02 列出了塑料容器試驗方法，如熾灼殘渣、重金屬、細胞毒性等。

綜合上述國外藥典標準來看，除了美國藥典在塑料部分有涉及口服用途塑料材料和制品的考察項目及指標外，其余藥典中塑料材料作為一類材料，涵蓋了不同的用途，列出了通用性要求，收錄了部分測試方法，同時也提示根據不同的產品風險和需求選擇相關的項目進行質量控制，不局限于藥典所列檢測項目。

2 藥包材管理方式的變化

在藥包材實施注冊管理階段，YBB 標準是產品注冊的主要標準依據，起到了很好的質量控制作用。隨著2015 年8 月國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發〔2015〕44 號)，拉開了原輔包審評審批制度改革的序幕。國家藥監局《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》(2019年第56 號公告)出臺，近一步明確了原輔包管理方式，規定了藥包材登記、受理和關聯審評程序，提交藥包材登記資料要求[10]，其中包括口服固體制劑塑料瓶系統和口服液體制劑塑料瓶系統。在這種管理方式下，藥品上市許可持有人承擔制劑質量的主體責任，建立了以制劑為核心，原輔包為基礎的質量管理體系，很多產品不再硬套YBB 標準，而是圍繞藥品質量，結合產品特點，制定了企業標準，比如兒童安全包裝形式等[11-12]。

3 現有口服藥用塑料瓶及組件標準的不足

從上述分析可見，口服藥用塑料瓶包裝系統涉及的7 個塑料類標準在行政審批階段對控制藥包材質量起到了積極作用，但隨著管理方式和行業的發展，也顯現出一定的局限，主要體現在以下幾個方面。

①不能充分發揮國家標準對于行業發展的推動作用，對企業制定個性化產品標準的指導作用有待加強。以口服固體藥用塑料瓶為例，目前僅有聚丙烯、高密度聚乙烯、聚酯3 種材料，如采用這三種以外的材料，則沒有標準可以執行，需制定企業標準。但是涉及不同材料的安全性要求，如何使制定的標準科學合理，無法從現有標準中獲得指導。

②相同用途產品標準內容重復，以口服液體藥用塑料瓶為例，按照聚丙烯、高密度聚乙烯、聚酯材質分別設立了3 個標準，但是標準內容除密度等指標有差異外，其余內容基本相同，且配套的蓋子控制要求僅在附件中提及，與目前從藥品使用角度出發的包裝系統整體質量控制的理念存在一定差異。

③現有標準自身存在一些缺陷，在采標時帶來困惑，如市場上口服固體瓶產品帶封口墊片的包裝系統和不帶封口墊片的包裝系統都在普遍使用，但在標準中沒有明確其適用范圍，在采標中對于組合性能有關的項目檢驗時是否可帶墊片存在疑惑。又如鑒別項目“紅外光譜”，規定樣品“紅外光譜應與對照圖譜基本一致”，一方面對照圖譜沒有準確的定義，“基本一致”的把握也缺乏量化的操作性。

4 中國藥典中口服藥用塑料瓶及組件標準的制定思路

4.1 關注和發揮國家標準對個性化產品標準的指導作用

根據國家標準化法，對于沒有國家標準或要求高于國家標準要求的，企業可以根據需要自行制定企業標準。藥包材采用新的關聯審評的注冊管理模式之后，藥品持有人作為包材使用的主體責任人，自主化意識不斷提升，即便是同一包材，用在不同的藥品上時，也可能有差異化的質量控制要求，另一方面，隨著新產品、新材料等的運用，都會導致出現更多的企業標準。所以藥典藥包材標準對企業標準制定的指導作用也就尤為重要。對口服藥用的塑料瓶產品而言，藥典標準制定時，可結合產品共性與用途個性，在現有標準的基礎上，合并整合為口服液體和口服固體兩類產品通則，不局限于某一個產品，而是對這一類產品提出質量控制的要求；同時從藥品角度出發，將原來單一的瓶或蓋的標準拓寬為包裝系統，考慮整體安全性、保護性，從瓶身、瓶蓋、組合性能三方面，設立相應的鑒別、理化性能，以及包裝系統的阻隔性能、微生物限度等；在項目和指標的設立上，兼顧共性和特性，給予必要的說明和區分，更好地指導企業根據基本要求制定科學合理的企業標準。

4.2 優化標準項目設立，突出重點

引入風險評價的理念，參考國外藥典，質量控制與產品用途相關聯的方式，對于口服藥用塑料瓶包裝系統及組件而言，作為低風險產品，生物試驗可以通過早期評價來判斷風險，不再簡單將生物試驗作為檢測項目列入標準，減少不必要的重復試驗，達到既保證產品安全又更為科學和經濟的目的。而在化學安全性上，則應結合塑料材料配方和工藝特點，增加相關的單體、添加劑等控制要求，如聚酯材料的乙二醇、對苯二甲酸項目的設立。

4.3 完善標準內容，科學明晰

解決原YBB 標準執行過程中反映出的一些缺陷，口服塑料瓶及組件產品標準進一步明確適用范圍。對于紅外鑒別項目，可采用與典型樣品圖譜一致的提法，結合包材備案管理的要求，在表征產品材料的同時，考察其與申報時配方的一致性。對于不規則組件如蓋，供試液制備采用重量百分比提取方式，增加可操作性和試驗結果的可靠性。

5 結語

口服藥用塑料瓶包裝系統相關標準20 多年的發展，是我國藥包材標準發展的一個縮影，也見證了藥包材管理模式的不斷探索和行業技術能級的不斷提升。建議在中國藥典2025 版制定過程中，應貫徹新發展理念[13]，在國家藥監部門和藥典委員會的統籌領導和謀劃下，借鑒各國藥典長處，結合我國實踐經驗，形成能更好地保證藥品質量，促進行業發展的中國特色的藥包材標準。