口服液體藥用聚酯瓶易氧化物不確定度評(píng)定

姚琳 張芳芳

（上海市食品藥品包裝材料測(cè)試所 上海 201203）

口服液體藥用聚酯瓶被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥包裝。如易氧化物超標(biāo)，可能會(huì)導(dǎo)致聚酯瓶析出的還原物質(zhì)與藥液發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，引起藥液的變色、降解，從而影響藥品的質(zhì)量安全。因此，YBB00102002-2015 口服液體藥用聚酯瓶標(biāo)準(zhǔn)中將易氧化物作為指標(biāo)，入列藥包材國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。易氧化物的測(cè)定受到滴定液濃度、天平誤差、滴定管誤差等各方面因素影響，而這些因素均會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。根據(jù)CNAS-CL01-G003：2019《測(cè)量不確定度的要求》[1]中規(guī)定，檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)分析測(cè)量不確定度對(duì)檢測(cè)結(jié)果的貢獻(xiàn)，應(yīng)評(píng)定每一項(xiàng)用數(shù)值表示的測(cè)量結(jié)果的測(cè)量不確定度。因此，本研究按照藥包材國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)易氧化物進(jìn)行測(cè)定，分析測(cè)量結(jié)果的不確定度來源，并對(duì)其進(jìn)行不確定度評(píng)定，計(jì)算合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度，并提出該方法的擴(kuò)展不確定度，為解決實(shí)驗(yàn)室需要在檢測(cè)報(bào)告中提供測(cè)量結(jié)果的不確定度提供參考。

1 材料和方法

1.1 儀器與試劑

CP224S 電子天平（塞多利斯公司）；化學(xué)試劑均為市售化學(xué)純或分析純。

1.2 方法

樣品溶液制備方法和易氧化物的測(cè)定均依據(jù)YBB00102002-2015 口服液體藥用聚酯瓶操作[2]。

1.2.1 易氧化物測(cè)定數(shù)學(xué)模型

易氧化物測(cè)定數(shù)學(xué)模型的建立，參照YBB00102002-2015 口服液體藥用聚酯瓶[2]藥包材國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中易氧化物結(jié)果為樣品液和空白液消耗硫代硫酸鈉結(jié)果之差，參照文獻(xiàn)[3-5]，建立易氧化物測(cè)定數(shù)學(xué)模型：

式中：V—供試液與空白液消耗高錳酸鉀滴定液體積之差（mL）；V0—空白液消耗高錳酸鉀滴定液體積（mL）；VS—供試液消耗高錳酸鉀滴定液體積（mL）；CS—硫代硫酸鈉滴定液濃度（mol/L）；C0—高錳酸鉀滴定液濃度（mol/L）。

1.2.2 不確定度來源

根據(jù)數(shù)學(xué)模型分析，不確定度來源主要為標(biāo)準(zhǔn)滴定液濃度、天平誤差、滴定管等量具誤差、溫度、試驗(yàn)重復(fù)性以及樣品不均勻等（圖1）。

圖1 不確定度來源

2 結(jié)果

2.1 易氧化物測(cè)定

平行制備12 份樣品并進(jìn)行測(cè)定，易氧化物均值為0.46 mL（表1）。

表1 易氧化物測(cè)定

2.2 不確定度分量的量化及計(jì)算

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)滴定液引入的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)不確定度

所用標(biāo)準(zhǔn)溶液分別為高錳酸鉀滴定液（0.02 mol/L）和硫代硫酸鈉滴定液（0.01 mol/L）。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶液的校準(zhǔn)證書，擴(kuò)展不確定度為0.2%，參照《化學(xué)分析中不確定度的評(píng)估指南》[6]，按矩形分布函數(shù)，基于矩形分布函數(shù)半寬a 為0.2%，k=3 計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)滴定液引入的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)不確定度。

2.2.2 取樣面積引入的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)不確定度

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求，取樣面積s 為600 cm2，由于聚酯瓶一般體積較小，按照每個(gè)聚酯瓶取樣面積50 cm2計(jì)算。取樣用直尺最小分度為1 mm，偏差為±0.2 mm。由于沒有完全規(guī)整的幾何樣品，取平整部位，取樣按照長(zhǎng)方形制備，采用直尺測(cè)量并計(jì)算方式獲得取樣面積，長(zhǎng)方形面積采用長(zhǎng)×寬計(jì)算，L1 為采用直尺進(jìn)行長(zhǎng)測(cè)量的偏差，L2 為采用直尺進(jìn)行寬測(cè)量的偏差，同時(shí)對(duì)于面積計(jì)算的不確定度，在95%置信水平下，額外貢獻(xiàn)量A 參照《化學(xué)分析中不確定度的評(píng)估指南》[6]選取5%，選取按照測(cè)量均勻分布，以k=3 計(jì)算面積測(cè)量及選取引入的不確定度。

則取樣面積引入的標(biāo)準(zhǔn)不確定度

2.2.3 浸提溫度引入的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)不確定度

浸提溫度為（70±2）℃，允許±2 ℃的偏差范圍導(dǎo)致的溫度系數(shù)偏差ΔfT為±0.1 ℃，按照《化學(xué)分析中不確定度的評(píng)估指南》[6]矩形分布將其轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)不確定度，以k=3 計(jì)算。

2.2.4 量具校準(zhǔn)和溫度引入的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)不確定度

③量具校準(zhǔn)和溫度的合成相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)不確定度詳見表2。

表2 量具校準(zhǔn)和溫度的合成相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)不確定度

2.3 重復(fù)測(cè)定和樣品不均勻性引入的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)不確定度

2.4 合成不確定度

上述五項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)不確定度分量u1、u2、u3、u4、u5合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度，按照表1 易氧化物測(cè)定±為s0.46 mL。

2.5 擴(kuò)展不確定度U(x)

基于置信水平P95%取包含因子[4，7]k=2 形成擴(kuò)展不確定度，于是U(x)=k×urel(x)=0.06 mL。

2.6 測(cè)量不確定度U 評(píng)定

口服液體藥用聚酯瓶易氧化物不確定度的測(cè)量結(jié)果表示為U(x)=（0.46±0.06）mL（k=2）。

3 討論

對(duì)于不確定度的評(píng)定文獻(xiàn)研究在藥品[8]、食品[9]等研究較多，但對(duì)于藥包材測(cè)定不確定度研究較少，且藥包材測(cè)定相比藥品涉及的影響因素較多。一個(gè)完整的測(cè)量結(jié)果，除了給出最佳估計(jì)值，還要對(duì)其進(jìn)行測(cè)量不確定度評(píng)定[6，10-11]。研究表明：口服液體藥用聚酯易氧化物測(cè)定不確定度主要來源于溫度、取樣面積、測(cè)量的重復(fù)性等的不確定度。本研究計(jì)算了易氧化物的合成不確定度為0.03 mL、擴(kuò)展不確定度為0.06 mL，結(jié)果表示為：（0.46±0.06）mL，包含因子k=2。本研究可為進(jìn)行口服液體藥用聚酯易氧化物的不確定度評(píng)定提供可靠、準(zhǔn)確的參考依據(jù)。