上海中成藥產業發展與創新研究的現狀調研及推進策略

高靜 吳斌 周壇樹 樊敏偉 張磊

（1.上海藥品審評核查中心中藥民族藥部 上海 201210；2. 國家中藥制藥工程技術研究中心上海 201203；3. 上海中醫藥大學 上海 201203）

本文通過調研了解到上海市中成藥生產和新藥研發的問題，建議上海中成藥生產企業和中藥研發單位密切關注中藥注冊法規、指導原則的變化和質量標準提高要求，挖掘現有品種的潛力，利用上海的中藥科研院所、創新企業和特色中醫醫院的產、學、研優勢和臨床優勢，開發古代經典名方、經方、驗方等新藥，促進上海中藥產業高質量發展。

1 上海市中成藥和中藥研發產業的基本情況

2017 年，上海藥品審評核查中心對上海市中成藥生產企業發出調查問卷55 份，收回41 份；對中藥研發單位發出調查問卷18 份，收回14 份。同時，我們實地走訪了1 家有代表性的中成藥生產企業和1 家中藥研發單位。結合2018 年至今的中成藥生產情況和新藥批準情況，現對上海市中成藥和中藥研發產業的基本情況概述如下。

1.1 上海市中成藥產業的基本情況

上海現有中成藥生產企業55 家，截至2021 年8 月9 日，共654 個中藥批準文號，占全國中成藥批準文號的1.1%。批準文號主要集中在3 家生產企業，占上海中藥批準文號的53%。

在調研的41 家中成藥生產企業中，共有批準文號592 個，基本涵蓋了中藥制劑的所有劑型。傳統劑型丸劑占比最大（28.2%），片劑、顆粒劑和膠囊劑也占較大比例（分別為20.6%、19.8%、10.1%），現代劑型如滴丸、氣霧劑等很少；中藥保護品種數量為10 個；中成藥獨家品種共67 個（約占批準文號總數的11%），其中停產的有18 個；市場上競爭對手不超過5 家的中成藥品種共147 個，其中停產的有83 個。2018 年1 月—2022 年6 月，獨家品種和競爭對手不超過5 家的品種恢復生產的不超過10 個，仍有近一半品種處于停產狀態。

1.2 上海市中藥研發產業的基本情況

2002 年10 月—2021 年8 月9 日，上海新取得的中藥批準文號共40 個，其中新藥文號35 個、從外省轉入上海的文號5 個。在近20 年中，上述40 個批準文號僅占上海所有中藥批準文號的6.0%，表明上海生產的中成藥品種主要是老產品。

根據國家藥品監督管理局藥品審評中心公布的2013—2020 年度藥品審評報告和數據發現[1]，2013—2020 年全國獲得批準的中成藥數總體出現大幅度下滑趨勢，特別是2016 年藥品審評審批制度改革以后，全國獲得批準的數量急劇減少，上海獲批中藥新產品數量有限（圖1）。

圖1 2013—2020年全國和上海中成藥批準文號數（NDA＋ANDA）

調研發現，目前上海的中藥研發單位重點開發中成藥主要包括：心腦血管疾病、消化系統疾病和抗腫瘤類產品，與我國近幾年批準臨床試驗的中成藥適應證集中領域相似，也與上海市目前中成藥的疾病治療領域相近，集中在抗腫瘤、消化系統、呼吸道系統、骨傷科和心腦血管等領域。

調研上海的14 家中藥研發單位和41 家中成藥生產企業，發現開發中藥品種的主要模式包括：聯合研發（30家）、自主研發（29 家）、委托開發（20 家）、批件轉讓（15家）和其他（1 家）。

統計上述企業的中藥產品開發意向，主要包括：中藥新藥研發和經典名方開發、中藥大健康產業和保健品、中成藥二次開發等（表1）。

表1 上海中藥生產企業和研發單位的產品開發意向

2 上海中成藥生產和中藥研發產業存在問題

2.1 上海中成藥生產的存在問題

2.1.1 中成藥長期不生產品種較多

中成藥生產企業有較多長期不生產品種，調研發現其主要原因是產品市場較小（37%），其次分別為原料供應不足（21%）、競爭品種數量多（15%）、廠房設備未跟上（9%）、生產工藝存在問題（6%）及其他原因。其中市場和原料共占58%，可見中成藥生產受產業全鏈條兩端的影響較大。

2.1.2 中成藥生產工藝變更較多

全國的中成藥，特別是2007 年之前批準的老品種，因在上市前未實施“三合一”審批制度，批準前的工藝可行性和后期商業規模生產存在脫節，存在較多生產工藝變更情況[2]。產生工藝變更的原因主要有：歷史原因、技術的進步、法規的局限、質量標準變遷過程中的錯漏等。工藝變更的投入對藥品生產企業發展是一個障礙。

2.1.3 其他問題

調研上海41 家中成藥生產企業發現，中成藥生產企業的中藥材來源主要為中藥材產地直接定點采購（21 家，占41%）和從其他途徑采購（如從中藥經營公司采購等，有23 家，占45%），而入股共建藥材基地（有5 家，占10%）和全資自建藥材基地（有2 家，占4%）比例很小。這一情況與中藥材、中藥飲片生產企業的藥材來源構成基本一致，而中成藥生產企業的藥材來自共建或自建藥材基地的比例更低。

此外，上海中成藥生產還存在中藥材原料質量或產量不穩定導致供貨不穩定的情況；成本增加、資金投入少、人才不足和薪資偏低導致中藥發展受限等問題，這些情況均為共性問題[3]。

2.2 上海中藥研發產業存在的問題

2.2.1 中藥研發經費來源

調研上述55 家企業發現，中藥研發單位經費來源中自籌經費比例最高（有38 家），來自地方和中央政府的經費也占一定比例（分別有17 家和19 家），其他來源的經費占比較小（有2 家），但沒有來自風險投資的資金。

2.2.2 新藥研發的難點

大多數被調研單位缺乏創新藥物研發的經歷。調研發現，導致創新藥物研發失敗的原因包括技術、溝通和資金等，主要表現在：①動物試驗效果不佳；②國家技術標準更新導致立項偏差；③研發時間較長，研究期間政策改變，導致前期工作不符合新政策規定；④主管和科研人員研發經驗不足，資金不到位；⑤未對原料藥材進行充分調研，造成制劑質量不穩定，主要有效成分達不到預期含量標準；⑥臨床研究缺少安慰劑對照，不符合國家修訂的申報要求；⑦研究人員不知道如何與國家審批部門溝通解決臨床前和研究過程中實際存在的問題。

3 對上海市中成藥生產和中藥研發產業發展的建議

3.1 對上海市中成藥生產企業發展的建議

3.1.1 保持優勢品種，挖掘潛力品種，做出企業特色

藥品同質化競爭的結果往往是互相壓價，藥品的利潤壓縮到僅僅靠增加產量維持生存，而上海的水電、人力、原材料等成本高于外省市，因此需要在“人無我有”的品種及有競爭優勢的品種中多投入力量。建議中成藥生產企業集中力量培育重點品種、有競爭力的品種和功能主治符合市場需求的品種，凸顯產品特色，提高產品質量，營造企業的良好形象。同時，建議上海中成藥生產企業根據品種的市場需求、競爭和利潤等因素，對停產的獨家品種和競爭少品種重新評估，考慮恢復生產的可能性。

3.1.2 對療效好的品種進行二次開發

一個療效好的品種，要想形成持續的優勢，需要對品種進行持續研究即二次開發，突出療效。二次開發可以針對產品功能主治研究，如根據產品的實際臨床療效，找準臨床定位，提高用藥療效，更有利于患者和醫生對產品的認知；或者合理開發新功能主治，使老產品煥發新活力，造福更多患者。二次開發也可以針對產品的物質基礎，進一步明確有效成分、開發更高效的制劑，延長產品的市場壽命。

3.1.3 對中成藥變更的建議

中成藥在藥品全生命周期中常出現變更，在產品質量標準變遷過程中也常出現錯漏問題，藥品上市許可持有人應當承擔主體責任，依據現行《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》，對藥品的變更進行研究和評估，有疑點和難點及時與省局或國家局溝通，根據變更類別遞交補充申請、備案變更和年度報告；積極參與國家藥典委員會的藥品質量標準提高行動計劃和《中國藥典》增修訂工作，主動提供樣品、參與藥品標準討論，確保自有的中成藥符合國家標準要求，避免因產品不符合國家標準要求帶來損失。

3.2 對上海市中藥研發產業發展的建議

3.2.1 拓寬中藥研發經費的來源

目前中藥研發單位經費多來源于自籌，建議中藥研發單位可推廣項目引入外部投資或通過戰略合作籌集資金，還可以考慮申報/申請國家和地方政府的中藥研究科研課題、研究基金或扶持資金等，擴充中藥研發資金，加快研發進程。

3.2.2 密切關注中藥注冊法規的變化，尋找發展新藥的機會

國家市場監督管理總局于2020 年3 月30 日發布的《藥品注冊管理辦法》已于2020 年7 月1 日起開始施行，并在2020 年9 月27 日發布了配套的《中藥注冊分類及申報資料要求》。隨后，國家藥品審評中心發布了一系列中藥新藥研究技術指導原則。國家支持中藥傳承和創新，突出以臨床價值為導向。建議中藥研發單位持續關注最新的法規動態和指導原則，提高新藥獲準上市的機會。

3.2.3 開發古代經典名方

國家中醫藥管理局于2018 年4 月16 日發布了《古代經典名方目錄（第一批）》。國家食品藥品監督管理總局于2018 年6 月1 日發布《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》，兩次向社會公開征求古代經典名方中藥復方制劑及其物質基準（標準煎液）的申報資料要求。2020 年11 月11 日，國家中醫藥管理局和國家藥品監督管理局發布了《古代經典名方關鍵信息考證原則》《古代經典名方關鍵信息表（7 首方劑）》。建議企業關注國家對古代經典名方研究的要求，讓古老的中藥方劑煥發活力，造福患者，為企業利潤提供新的增長點。

3.2.4 在重大疾病和優勢領域研發新藥

近兩年新型冠狀病毒肺炎疫情的流行，給中藥發展提供了一個契機，國家衛生健康委發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第七版）推薦使用痰熱清注射液、生脈注射液等中藥注射劑和連花清瘟膠囊等中藥口服制劑，上海市衛生健康委員會和上海市中醫藥管理局發布的《上海市新型冠狀病毒肺炎中醫診療方案（試行第二版）》推薦使用痰熱清注射液、生脈注射液等中藥注射劑和荊銀顆粒、六神丸、痰熱清膠囊等中藥口服制劑。滿足臨床需求是研發的動力，建議中藥研發單位著眼于臨床需求尚未滿足的疾病領域和中藥有獨特優勢的領域，如惡性腫瘤、病毒性肝炎、心腦血管疾病、重大突發傳染性疾病（如新型冠狀病毒肺炎）等，開發有療效突破的中藥產品。

3.2.5 開發來源于臨床的經方、驗方

中藥創新來源于臨床實踐，建議研發單位把臨床使用較好的經方、驗方、醫療機構制劑與開發新藥結合起來，注重真實世界數據積累，將中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合，并在計劃使用真實世界證據支持藥品注冊前與國家藥品審評中心進行溝通交流，讓經方、驗方和醫療機構制劑發揮中醫藥治療特色。

3.3 對共性問題的建議

建議企業加強中藥材基地建設投入或增大產地直接定點采購，保障藥材的質量和供應。上海擁有較大的中藥使用市場，聚集了較多公共服務平臺，也擁有中藥創新企業、高校、科研院所、醫療機構等，建議上海中成藥生產企業和中藥研發單位充分利用這些產、學、研優勢，發展新藥。此外，中藥研發單位還可考慮中藥在大健康產業、保健品領域的發展，多方位多領域展現中藥的前途。