冠心寧方聯合常規西藥對系統性紅斑狼瘡患者左心功能的影響

楊科朋 張喜召 王新昌 周東海 王偉杰 張芹

[摘要] 目的 探討冠心寧方聯用常規西藥對系統性紅斑狼瘡（SLE）患者左心功能的影響，評價其用于SLE合并心血管損害中的臨床療效及安全性。方法 選取浙江中醫藥大學附屬第二醫院風濕免疫科2019年1月至2020年6月的SLE合并心血管損害的患者56例，隨機分為兩組，對照組、治療組各28例，對照組給予潑尼松片及硫酸羥氯喹片治療，治療組在對照組治療措施基礎上加用冠心寧方煎劑，經6周治療，對比兩組治療效果、心功能指標及癥狀體征改善情況以及不良反應發生情況。結果 經治療，治療組總有效率為89.28%（25/28），明顯高于對照組總有效率71.43%（20/28），差異有統計學意義（P<0.01），且兩組均未發生與藥物治療相關的不良反應;兩組各項心功能指標水平、心臟癥狀體征、SLEDAI評分較給藥前均有所改善，且治療組改善效果更加顯著（P<0.05）。結論 冠心寧方聯用常規西藥可改善SLE合并心血管損害患者的癥狀及體征，改善左心功能，具有一定的臨床應用價值。

[關鍵詞] 冠心寧;系統性紅斑狼瘡;心血管;左心功能

[中圖分類號] R593.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）04-0112-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Guanxinning prescription combined with conventional western medicine on left ventricular function in patients with SLE， and to evaluate its clinical efficacy and safety in SLE with cardiovascular damage. Methods A total of 56 SLE patients with cardiovascular damage were selected from the Department of Rheumatology and Immunology of the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medicine University from January 2019 to June 2020 and randomly divided into two groups， with 28 patients in the control group and 28 patients in the treatment group. The control group was treated with prednisone tablets and hydroxychloroquine sulfate tablets， and the treatment group was treated with Guanxinning Decoction on the basis of the treatment measures of the control group. After 6 weeks of treatment， the therapeutic effect， improvement of cardiac function indexes， symptoms and signs， and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results After treatment， the total effective rate of the treatment group was 89.28%（25/28）， which was significantly higher than 71.43%（20/28）of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.01）. No adverse reactions related to drug therapy were observed in the two groups. The levels of cardiac function indexes， cardiac symptoms and signs， and the SLEDAI score in both groups were improved compared with those before administration， and the improvement effect in the treatment group was more significant（P<0.05）. Conclusion Guanxinning prescription combined with conventional western medicine can improve the symptoms and signs of SLE patients with cardiovascular damage， improve left ventricular function， and has certain clinical application value.

[Key words] Guanxinning prescription; Systemic lupus erythematosus; Cardiovascular; Left ventricular function

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）是一種臨床表現復雜、全身多臟器受累的自身免疫性疾病，常累及包括冠狀動脈、心包、心肌、心內膜在內的心血管系統。近年來，SLE心血管損害逐漸受到國內外學者的關注，研究發現，SLE患者心血管疾病發病率較普通人群增加50倍[1]。隨著診療水平的提升，SLE本身及感染引起的死亡率較30年前有所下降，但心血管疾病相關的死亡率并無明顯改善[2-5]。我國醫學認為“虛、毒、瘀”為SLE的基本病機，治療上本團隊運用解毒祛瘀滋陰方在臨床上取得顯著的臨床療效。冠心寧片具有活血養心通脈功效，能降低血清炎癥指標、減少冠脈損傷的作用。因此，針對SLE心肌損傷，研究以冠心寧片組方為基本方，聯合解毒祛瘀滋陰方，擬定了冠心寧方，初步觀察其對SLE并發心血管損害患者的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年6月浙江中醫藥大學附屬第二醫院風濕免疫科的SLE合并心血管損害患者56例，隨機分為治療組和對照組，每組各28例，對照組按SLE常規西藥方案，治療組在此基礎上加用冠心寧方。其中對照組男1例，女27例;年齡29～60歲，平均（34.50±8.60）歲，病程1～25年，平均（8.73±2.27）年;治療組男0例，女28例;年齡28～60歲，平均（35.50±8.60）歲，病程1～26年，平均（9.73±3.17）年。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1納入標準? ①符合歐洲抗風濕病聯盟和美國風濕病學會聯合提出的2019年SLE分類診斷標準者[6];②通過常規心電圖、磁共振、超聲心動圖、胸部平片等相關檢查，發現有心包積液、心肌纖維化、心臟瓣膜病變、ST-T段改變表現者;③年齡18～60周歲者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準執行（審批號：2020-KL-017-01），患者對本研究知情且同意。

1.1.2 排除標準? ①女性在妊娠期或哺乳期，或意向妊娠的婦女;②合并其他結締組織病、風濕性疾病者;③合并有其他各系統嚴重疾病者;④目前有外傷、傳染病、感染者;⑤精神病患者或法律上的殘疾者;⑥已知對本藥組成成分過敏者;⑦研究者判斷不宜參加試驗者;⑧近1個月內參加過其他臨床試驗者。

1.1.3 剔除標準? ①無任何檢測記錄者;②誤診者;③使用某種禁用的藥物，以致無法評價療效者。

1.1.4 中止標準? ①不能有效保證受試者安全;②未按照規定時限報告嚴重不良事件;③出現過敏反應等藥物不良反應;④研究過程中弄虛作假;⑤其他違反臨床試驗質量管理規范。

1.2 方法

兩組患者在研究期間維持原有一般常規西藥等基礎治療方案。

1.2.1 對照組? 醋酸潑尼松片（天津力生制藥股份有限公司，規格：5 mg/片，100 片/瓶）≤1 mg/（kg·d），最大劑量40 mg/d，早餐后頓服;口服硫酸羥氯喹片≤0.2 g bid（上海上藥中西制藥有限公司，規格：0.1 g/片）。

1.2.2 治療組? 在對照組治療措施基礎上加用冠心寧方煎劑，主要成分為丹參30 g，川芎15 g，青蒿12 g，生地15 g，牡丹皮10 g，蛇舌草30 g（浙江中醫藥大學附屬第二醫院制劑室提供），200 ml/次，2次/d，2周為1個療程，連服3個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 心臟功能測定? 常規檢查心電圖，然后采用GE-VIVID7超聲診斷儀。測量心功能各參數指標：左心房內徑（end diastolic diameter of left atrium， LADd）、左心室舒張末期內徑（end diastolic diameter of left ventricle， LVDd）、射血分數（left ventricular ejection fraction， EF%）。各參考指標由不同操作者連續測量2次，取平均值。

1.3.2 心臟相關癥狀、體征評分標準? 由專業人員依據《中藥新藥臨床研究指導原則》中的標準[7]，依據評分表由風濕免疫科醫師和心血管內科醫師共同判定。

1.3.3 系統性紅斑狼瘡疾病活動度（SLEDAI）評分[8]? ? ? 采用SLEDAI評分法評估SLE疾病活動度。

1.3.4 療效評定[7]? 顯效：治療后心功能等級較治療前改善2級或者能夠達到I級;有效：心功能改善1級但是未能達到心功能I級標準，臨床癥狀、體征以及各項檢查結果有所改善;無效：心功能未見有改善或者病情惡化。

1.3.5不良反應觀察? 研究中觀察的不良反應主要包括胃腸道癥狀、中樞神經系統癥狀、皮膚反應、血液學反應及其他癥狀。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，當臨床患者的資料呈現明顯的偏態分布時，分別以中位數、四分位間距來描述計量資料的集中趨勢以及離散趨勢。計數資料采用[n（%）]表示，對于連續變量比較采用Mann-Whitney U檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者心功能比較

治療前，兩組各項心功能指標水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組各項心功能指標水平較給藥前有所改善，且治療組改善效果更加顯著（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者心臟相關癥狀、體征積分比較

治療前，兩組間心悸、胸悶、呼吸困難等量化評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組以上各指標較給藥前有所改善，且治療組改善效果更加顯著（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者SLEDAI評分比較

對照組治療前SLEDAI評分為（12.56±2.63）分，治療后為（8.65±2.72）分;治療組治療前SLEDAI評分為（12.48±2.28）分，治療后為（6.77±1.42）分。治療前兩組間SLEDAI評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，對照組SLEDAI評分較給藥前均有減低趨勢，但差異無統計學意義（P>0.05）;治療組SLEDAI評分顯著減低（P<0.05）。

2.4 兩組臨床療效觀察比較

對照組總有效率為71.43%，治療組總有效率為89.28%，差異有統計學意義（P<0.01）。

2.5 兩組不良反應發生事件

研究期間，兩組均未發生與藥物相關的不良反應事件。

3 討論

中醫學將 SLE 歸屬于“陰陽毒”“紅蝴蝶瘡”“痹病”等范疇，其臨床表現復雜。研究者所在團隊多年前即已開始中西醫結合防治SLE的臨床與基礎研究，認為該病的病機以肝腎陰虛為本，毒、熱、瘀標，治療當予解毒祛瘀滋陰[9]。前期研究發現[10]，解毒祛瘀滋陰法聯合西藥常規治療，可降低系統性紅斑狼瘡的活動性，改善患者臨床癥狀及體征，且安全性高;臨床及實驗研究顯示使用解毒祛瘀滋陰法可以顯著改善SLE患者血流動力學指標、改善活動期炎癥指標、提高患者生存質量、與激素聯用發揮增效減毒的作用[9-12]。青蒿、生地、牡丹皮、蛇舌草是解毒祛瘀滋陰法中常用的代表性藥物，四藥合用可滋養腎陰，清熱解毒，活血化瘀。心為火臟，主血脈，熱入營血，與毒邪相附，易傷及心脈，火熱內灼，傷及心陰，易生瘀血，同時激素的使用又會導致血液的高凝狀態而生瘀，血瘀氣滯，心脈阻滯，則可表現為胸悶、心悸、胸痛等心系癥狀，因此瘀血、熱毒、陰虛是SLE和心系疾病的共有病機。我們認為在清熱解毒、祛瘀滋陰的SLE治法基礎上，加重活血祛瘀藥的使用，是治療SLE心血管損害的重要方法。

冠心寧方為中藥五類新藥，由丹參和川芎組成的復方制劑，具有涼血化瘀、通脈養心之功效，契合 SLE 和心系疾病的共有病機，臨床研究報道其能降低血清炎癥指標、減少冠脈損傷[13-15]，故選用作SLE合并心系疾病的治療底方。其組分丹參和川芎均是常用的活血藥。兩藥合用，共奏活血化瘀、通脈養心之功效。現代研究證實丹參的主要成份主要包括以丹參酚酸為代表的水溶性酴酸類化合物和以丹參為代表的醇溶性菲醌類化合物[16-17]，可保護血管，抑制血管平滑肌細胞的合成，阻止細胞增殖，保護缺血心肌細胞，拮抗鈣離子內流動，減少脂蛋白酶的氧化，具有抗急性缺氧、抗心律失常的作用。川芎其有效成份主要是川芎嗪，能擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，具有改善微循環、降低血壓、調節心血管功能以及抗凝血等作用，具有抗心肌缺血、抑制血小板體內外聚集的作用、對冠脈 內皮血管內皮細胞損傷有保護作用[18-19]。青蒿、生地、牡丹皮、蛇舌草是本團隊治療 SLE 之解毒祛瘀滋陰方的代表藥味，與激素聯用治療 SLE 有顯著的增效解毒作用，且已經從分子免疫、代謝組學和微生態等不同角度研究報道了其作用機制[20-22]。解毒祛瘀滋陰方通過調整輔助性T17與調節性T細胞之間的平衡及調節T細胞和B細胞的相互作用，使DNA甲基化，進而抑制淋巴細胞激活，從而達到改善SLE的預后、防止其腎臟損害的目的;其次，解毒祛瘀滋陰方可顯著調整二十碳五烯酸、氨基酸生物標志物甘氨酸、苯丙氨酸和色氨酸水平，從而調整機體代謝水平;此外，解毒祛瘀滋陰方可以通過減少致病菌豐度，并增加有益菌豐度，進而改善人體腸道菌群平衡。

本研究結果初步顯示由冠心寧片之組分丹參、川芎和青蒿、生地、牡丹皮、蛇舌草組成的冠心寧方與常規西藥治療方案聯用可以改善SLE合并心臟損害患者的LADd、LVDd、EF等左心功能代表指標，緩解心悸、心慌、呼吸困難等癥狀，同時對SLE疾病活動度有一定的改善作用，且未發現不良反應事件，具有臨床應用價值。與此同時，本研究也存在納入病例數少、研究周期有限、未設盲等需要在將來研究中改進之處。

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（收稿日期：2021-03-10）