加味柴胡桂枝湯聯合草酸艾司西酞普蘭對腦卒中后抑郁的干預作用及機制研究

范穗強 孟春想 張凱娜 張柏芳 金英花 王葉青

[摘要] 目的 研究加味柴胡桂枝湯聯合草酸艾司西酞普蘭對腦卒中后抑郁的干預作用，并探討其治療機制。方法 選取2019年1月至2020年12月廣東藥科大學附屬第一醫院收治的腦卒中后抑郁（PSD） 患者 80 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各40例。對照組單用草酸艾司西酞普蘭治療，觀察組在對照組的基礎上聯合加味柴胡桂枝湯治療。采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、日常生活能力表（BI）評分評估兩組患者治療前、治療2、4、6周的神經功能、生活能力和抑郁改善情況;采集患者空腹血樣，檢測血清炎性因子白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血清神經遞質5-羥色胺（5-HT）及腦功能損傷相關因子神經元特異性烯醇化酶（NSE）、神經肽Y（NPY）和腦源性神經營養因子（BDNF）的水平，探討兩組治療方案對腦損傷調節的機制，記錄不良反應，評估兩組治療方案的安全性。結果 經治療，兩組的NIHSS、HAMD均降低，BI評分明顯升高，且觀察組NIHSS、HAMD評分情況低于對照組，BI評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組IL-6和TNF-α 水平均低于對照組（P<0.001），5-HT水平高于對照組，NSE低于對照組，NPY和BDNF水平高于對照組。觀察組不良反應總發生率為20.00%，低于對照組的37.50%（P>0.05）。結論 相對于單獨使用草酸艾司西酞普蘭，加味柴胡桂枝湯聯合草酸艾司西酞普蘭對腦卒中后抑郁的治療效果更顯著，有效降低神經功能損傷，改善抑郁情況，提高患者的生活質量。

[關鍵詞] 腦卒中后抑郁;加味柴胡桂枝湯;草酸艾司西酞普蘭;干預作用;機制

[中圖分類號] R741.05? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）04-0142-05

[Abstract] Objective To study the intervention effect of Jiawei Chaihu Guizhi Decoction combined with escitalopram oxalate on post-stroke depression and explore its treatment mechanism. Methods A total of 80 patients with PSD admitted to the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University from January 2019 to December 2020 were divided into observation group（n=40） and control group （n=40）， according to the random number table method. The control group was treated with escitalopram oxalate alone， and the observation group was treated with Jiawei Chaihu Guizhi Decoction based on the control group. The National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）， Hamilton Depression Scale （HAMD）， and Activities of Daily Living Scale Barthel Index （BI） were used to assess the improvement of neurological function， living ability， and depression before treatment and at 2， 4， and 6 weeks of treatment in both groups. Fasting blood samples were collected from patients to detect the levels of serum inflammatory cytokines interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor α （TNF-α）， serum neurotransmitter serotonin （5-HT）， and brain function injury-related factor neuron-specific enolase（NSE）， neuropeptide Y（NPY）， and brain-derived neurotrophic factor （BDNF）. The mechanism of brain injury regulation by the two treatment regimens was investigated. The adverse reactions were recorded， and the safety of the two treatment regimens was assessed. Results After treatment， NIHSS and HAMD decreased， and BI score increased significantly in both groups. The NIHSS and HAMD scores in the observation group were lower than those in the control group， and the BI score was higher than that in the control group. The difference had statistical significance（P<0.05）. IL-6 and TNF-α in the observation group were lower than those in the control group（P<0.001）. The level of 5-HT in the observation group was higher than that in the control group， and the level of NSE was lower than that in the control group. The levels of NPY and BDNF in the observation group were higher than those in the control group. The total incidence rate of adverse reactions in the observation group （20.00%） was lower than that in the control group（37.50%）（P>0.05）. Conclusion Compared with escitalopram oxalate alone， Jiawei Chaihu Guizhi Decoction combined with escitalopram oxalate has a more significant therapeutic effect on post-stroke depression， effectively reducing neurological impairment， improving depression and the quality of life of patients.

[Key words] Post-stroke depression; Jiawei Chaihu Guizhi Decoction; Escitalopram oxalate; Intervention effect; Mechanism

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中常見的并發癥之一，指腦血管疾病發生兩年內出現的情緒低落、活動機能減退、睡眠質量差為主要特征的情感障礙性疾病[1]。在PSD臨床用藥中，草酸艾司西酞普蘭為新型血清神經遞質5-羥色胺（serum neurotransmitter serotonin，5-HT）再攝取抑制劑，相關研究顯示其還具有降低血清炎性因子[白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）和神經元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）]的功效，但單純運用不良反應多，容易出現口干、肥胖、尿阻滯等，且只能針對單一發病機制，緩解部分癥狀，無法兼顧多種致病因素[2-3]。中醫藥獨特診療及用藥方式逐漸得到世界各國的廣泛認可。中醫學者認為，PSD屬于中風所致郁證范疇[4]。柴胡桂枝湯源于張仲景《傷寒論》，國家名老中醫陳寶田教授在具有多年治療抑郁癥經驗的基礎上，針對肝郁傷神為重要病機，在柴胡桂枝湯的基礎上進行加味，諸藥均入肝經，靶向明確。本研究通過加味柴胡桂枝湯聯合草酸艾司西酞普蘭治療PSD患者，旨在為臨床治療PSD提供新的治療方案和實驗數據，提高患者的生活質量，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1月至2020年12月廣東藥科大學附屬第一醫院收治的 PSD 患者 80 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各40例。觀察組男22例，女18例，年齡45～75歲，平均（56.73±10.59）歲，其中腦梗死23例，腦出血17例;對照組男19例，女21例，年齡45～75歲，平均（57.89±11.84）歲，其中腦梗死25例，腦出血15例。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準[批件號：醫倫審【2020】第（68）號]，所有研究對象均已知情并簽署同意書。納入標準：①符合腦卒中診斷標準，并經過CT或MRI證實;②符合《中國精神障礙分類與診斷標準》中抑郁癥診斷標準;③符合《中醫病證診斷療效標準郁證》標準，診斷為氣滯血瘀型;④患者HAMD評分8～35分;⑤無溝通障礙，精神正常;⑥腦卒中前未有抑郁癥狀，發病至少長于2周，疾病發生后未進行抗抑郁治療。排除標準：①有精神病史者;②嚴重心臟、肺臟、肝臟、腎臟功能不全或重大疾病者;③過敏性體質者;④依從性差，服藥期間服用其他抗抑郁藥物或導致抑郁的藥物者;⑤有認知障礙或重度抑郁，有輕生傾向者。

1.2方法

兩組均進行神經內科腦血管疾病常規治療。對照組服用草酸艾司西酞普蘭片（山東京衛制藥有限公司，國藥準字H20103327，規格：10 mg×7 片），治療量為10 mg/d，早晨口服。觀察組在對照組的基礎上服用加味柴胡桂枝湯顆粒劑（廣東藥科大學附屬第一醫院一方制藥），治療量為每日一劑，100 ml溫水沖服，早晚各一次。兩組均治療6周。

加味柴胡桂枝湯：柴胡25 g、半夏10 g、黨參 10 g、甘草 10 g、黃芩 10 g、桂枝 10 g、白芍 10 g、生姜 10 g、大棗 10 g、生龍骨 30 g、生牡蠣 30 g、靈磁石 30 g、夜交藤 40 g、茯神 20 g。

1.3觀察指標及評價標準

①治療6周后比較兩組的療效。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清炎性因子IL-6、TNF-α、BDNF、5-HT水平，采用放射免疫法檢測血清NSE、NPY水平。②美國國立衛生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分，評定治療前后神經功能缺損[5]。總分42分，分數越高表示神經受損越嚴重。③漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分，評定患者治療前后抑郁程度，反映病情嚴重程度，總分52分，分數越低表示病情越輕[6]。④日常生活能力表（barthel index，BI）評分，評定患者治療前后生活自理能力，總分100分，分數越高表示自理能力越強[7]。研究人員均經過一致性檢驗，檢驗結果顯示研究人員符合要示者。

1.4統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗及方差分析;計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后NIHSS、HAMD、BI評分比較

兩組患者治療前NIHSS、HAMD、BI評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后兩組患者NIHSS、HAMD評分與治療前比較有明顯降低（P<0.001），治療后BI評分與治療前比較有明顯升高（P<0.001）。治療后兩組間比較，觀察組的NIHSS、HAMD評分低于對照組（P<0.05），觀察組的BI評分高于對照組（P<0.001）。治療6周后，與對照組比較，觀察組NIHSS、HAMD、BI評分改善更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1～3。

2.2兩組患者治療前后血清因子、血清神經遞質水平比較

兩組患者經治療后IL-6、TNF-α水平均明顯下降（P<0.05），且觀察組低于對照組（P<0.001）。兩組患者經治療后5-HT明顯升高，且觀察組高于對照組（P<0.001）。見表4。

2.3兩組患者治療前后腦功能損傷相關因子水平比較

兩組患者經治療后NSE相比治療前明顯降低（P<0.05），且觀察組低于對照組（P<0.001）。NPY、BDNF較治療前明顯升高（P<0.05），且觀察組高于對照組（P<0.05）。見表5。

2.4兩組患者治療后不良反應比較

觀察組出汗2例，心悸1例，惡心3例，乏力2例，不良反應總發生率為20.00%;對照組出汗4例，心悸2例，惡心5例，乏力4例，不良反應總發生率為37.50%，兩組治療后不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=2.990，P>0.05）。

3 討論

PSD減慢患者神經缺損功能的恢復，使患者的生活質量降低，嚴重的患者可能會產生輕生念頭，增加患者的死亡率[8]。約1/3的腦卒中患者在卒中會發生PSD，隨著患者年齡的增加，發病率也在逐步攀升[9]。中西醫結合是現代臨床醫學的重要研究方向，西藥靶向性強，但不良反應多[10]。中醫藥主整體調理，可以在不同程度上減輕西藥的不良反應，兩者結合，相輔相成，能提高臨床療效和安全性[11]。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS）類藥物為PSD患者的主要藥物治療，草酸艾司西酞普蘭以作用強，對其他藥物影響小的特點，是臨床首選的抗抑郁藥[12]。但SSRIS類藥物存在口干、肥胖等不良反應及依從性差等原因，故臨床上越來越注重中西醫結合，通過針刺，康復運動多種治療手段設計治療方案[13]。中醫藥因可控性強，依從性高，調節整體機能等特點，在PSD的治療中得到廣泛應用[14]。

腦卒中后患者病久多思慮、情志不舒、機體氣機不暢、肝氣郁結、乘克脾土、脾失健運，不能運化水谷、奉心化赤，則心血虧虛、情志異常[15]。由此可見PSD患者具有血瘀阻滯癥狀，而肝氣郁結則加重血瘀癥狀[16]。抑郁癥病程纏綿，針對抑郁癥陰陽失衡、營衛不和、肝郁傷神的病機關鍵[17]。本方切中病機，選用具有平衡陰陽、調和營衛、疏肝解郁、鎮靜安神作用的加味柴胡桂枝湯。方中的君藥柴胡性輕清，主疏肝，酸棗仁滋肝養血，遠志解郁安神，合黨參、桂枝助溫通心陽、交通心腎;生龍骨、生牡蠣、靈磁石功效重鎮潛陽安神，夜交藤、茯神滋心陰、養心血、安神，為使藥;諸藥合用，具有調和營衛、肝脾通調、解郁安神等功效。徐麗娟等[18]研究結果顯示，益智解郁湯聯合草酸艾司西酞普蘭可改善腦卒中后抑郁癥狀，提高患者日常生活能力且不良反應少。這與本研究結果一致。本研究結果顯示，觀察組治療后NIHSS評分比對照組明顯降低，觀察組治療后HAMD評分比對照組明顯降低，觀察組治療后BI評分比對照組明顯提高。表明加味柴胡桂枝湯聯合草酸艾司西酞普蘭治療有助于腦部神經功能恢復，減輕抑郁程度，提高患者生活自理能力。血清炎性因子IL-6、TNF-α在一定程度上反映腦組織損傷程度，5-HT的升高意味著患者自主神經功能的改善和抑郁程度的減輕，NSE是神經元損傷最靈敏的標志酶[19]。NPY水平越低則抑郁程度越嚴重，BDNF水平下降可導致抑郁癥的發生[20]。本研究結果顯示，治療后IL-6、TNF-α水平均顯著降低，且觀察組低于對照組，觀察組的5-HT水平顯著高于對照組，治療后NPY、BDNF均顯著升高，且觀察組高于對照組，NSE明顯降低，且觀察組低于對照組，說明加味柴胡桂枝湯聯合草酸艾司西酞普蘭治療有助于降低腦損傷，修復神經元，減輕PSD患者的抑郁程度。

綜上所述，加味柴胡桂枝湯聯合草酸艾司西酞普蘭對腦卒中后抑郁的治療效果更顯著，能有效降低神經功能損傷，不良反應少，對提高患者的生活質量具有重要的臨床意義。

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（收稿日期：2021-06-10）