以副腫瘤風濕綜合征為首發表現的腺癌1例

譚婕 許硯秋 吳斌

[摘要] 重慶市中醫院風濕病科收治1例以風濕病表現起病的腺癌病例，該病例為中年女性，起病隱匿，起病前有明顯外感誘因，病程中主要表現為反復發熱（以低熱為主）及對稱性多關節腫痛，輔助檢查提示關節滑膜炎存在伴炎癥指標升高，故考慮診斷為反應性關節炎，經規律抗風濕藥物治療后患者未見明顯緩解。其腫瘤疾病相關表現不典型，篩查腫瘤指標未見明顯異常，直至體表腫塊形成，完善病理檢查得以明確診斷。對該例病例臨床資料進行回顧性分析，提示副腫瘤風濕綜合征以多種方式產生風濕樣癥狀或風濕疾病，臨床與腫瘤特征性表現差異較大，早期診斷困難，易誤診誤治，在治療上對抗風濕免疫疾病治療有效率不高，故而風濕病的診療規范十分重要，當發現難治性風濕疾病時，應積極排除腫瘤可能。

[關鍵詞] 副腫瘤風濕綜合征;腺癌;風濕病;首發表現

[中圖分類號] R259? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）04-0169-03

[Abstract] A patient with adenocarcinoma presenting as rheumatic disease was admitted to Department of Rheumatology， Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine. The patient was a middle-aged female with insidious onset and obvious external inducements before onset. The main clinical manifestations in the course of the disease were recurrent fever （mainly low fever） and symmetrical multiple joint swelling and pain. Auxiliary examination indicated synovitis of the joint with increased inflammatory indicators， so it was considered to be diagnosed as reactive arthritis. The patient did not get significant relief after regular anti-rheumatic drug treatment. The tumor disease related manifestations were not typical， and no obvious abnormality was found in the screening tumor indicators until the surface mass was formed and the diagnosis was confirmed by the complete pathological examination. A retrospective analysis of the clinical data of this patient suggested that paraneoplastic rheumatoid syndrome could produce rheumatoid symptoms or rheumatic diseases in many ways， and a great difference was observed between clinical and tumor characteristics， so early diagnosis was difficult， and misdiagnosis and misuse of treatment were easy. In the treatment， the effective rate of the treatment of rheumatic immune diseases is not high， so the regulation on diagnosis and treatment of rheumatic diseases is very important， when the refractory rheumatic diseases were discovered， the possibility of tumor should be actively excluded.

[Key words] Paraneoplastic rheumatic syndrome; Adenocarcinoma; Rheumatic disease; First clinical manifestation

副腫瘤綜合征一詞定義一組以風濕性、內分泌性、神經性等特征表現的腫瘤疾病[1]，而惡性腫瘤以風濕性疾病為首發表現或與其同時出現的一系列癥狀被稱為副腫瘤風濕綜合征（paraneoplastic rheumatic syndromes， PRS），較為罕見，該疾病常被誤診為累及肌肉骨骼的風濕性疾病[2]。PRS相關研究目前較少，發病機制復雜，臨床最常表現為關節炎、肌炎或皮肌炎以及緩解型血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫，臨床表現多無腫瘤相關特征，臨床醫師對其早期診斷及治療面臨著巨大困難，但早診斷、早治療對患者預后有著密切關聯，需要臨床醫師提高對其認識及重視[3]。近期重慶市中醫院風濕病科收治了1例以多關節腫痛為首發癥狀，多次住院后確診為腺癌的惡性腫瘤患者，現回顧性分析臨床資料并報告如下，以期為臨床醫師在該類疾病的診療提供參考，現報道如下。

1 病例資料

患者蔣某，女，54歲，2019年6月6日因“雙下肢乏力2個月，多關節腫痛1月余”就診于重慶市中醫院風濕病科。患者入院前2個月因受涼后出現雙下肢乏力、左側肢體腫脹，伴咳嗽、咳黃痰，無腹瀉、尿急、尿頻、尿痛等不適，自行服用感冒藥后未見明顯好轉，半月后因再次受涼出現雙下肢乏力加重，伴發熱、多關節腫痛，于當地醫院就診，完善抗核抗體譜（ENA）：抗RO-52抗體（+）;血沉（ESR）：99 mm/h，C-反應蛋白（CRP）：57.5 mg/L;尿常規：白細胞32.3個/ul;抗鏈球菌溶血素O（ASO）、類風濕因子陰性，診斷反應性關節炎，給予抗感染及對癥處理后雙下肢乏力稍好轉，但仍反復發熱、多關節腫痛，給予洛索洛芬鈉片60 mg，每日3次解熱鎮痛后癥狀未緩解。故于2019年6月6日就診重慶市中醫院風濕病科并住院完善診治，入院時患者右側第4、5近端指間關節疼痛，雙腕關節、雙肘關節、雙膝關節、雙踝關節腫脹疼痛，不伴晨僵表現，咳嗽咳痰，伴發熱，體溫波動在37.0℃～37.7℃，多于夜間發熱，晨起體溫可自行恢復正常。患者發病以來，飲食如常，體重近1月下降5 kg。既往史：有高血壓病史8年，血壓控制可。無傳染病史、手術史、外傷史等。查體：體溫36.6℃，血壓116/77 mmHg，脈搏89次/min，呼吸20次/min。心肺腹查體陰性，全身淺表淋巴結無腫大。雙腕關節、雙膝關節、雙踝關節腫脹;右側第4、5近端指間關節、雙腕關節、雙肘關節、雙膝關節、雙踝關節壓痛;余無特殊。實驗室檢查：血常規提示白細胞計數8.22×109/L，中性粒細胞比率80.7%;ESR：68 mm/h;CRP：96.50 mg/L;ENA譜：抗RO-52（++）;尿常規：管型1.2/LPF，類酵母菌數量64.5/μl，白細胞計數3.2/μl;肝腎功、抗核抗體測定、類風濕因子、抗CCP抗體、抗心磷脂抗體均陰性，篩查癌胚抗原、甲胎蛋白、鐵蛋白等腫瘤標志物未見明顯異常。左腕關節彩超：左腕關節少量積液，未見明顯滑膜增生;左腕指伸肌腱腱鞘炎。雙踝關節彩超：雙踝關節少量積液，左踝關節未見明顯滑膜增生，右踝關節滑膜增生（1級），滑膜炎多普勒血流分級（1級）。雙膝關節MRI：雙膝關節骨質增生，雙膝關節腔及髕上囊大量積液，滑膜增厚，周圍軟組織腫脹（見圖1）。胸部CT：右肺上葉尖段胸膜下點狀影，增殖灶可能。患者臨床表現雖未呈現非對稱性寡關節炎，而是近乎對稱的多關節炎，但患者有前期感染表現，入院查血常規提示白細胞、中性粒細胞比率升高，尿常規見白細胞及類酵母菌。排除感染性關節炎及類風濕關節炎等其他風濕疾病后，綜合癥狀、體征及輔助檢查，仍診斷反應性關節炎。治療上給予口服甲氨蝶呤片每次10 mg，每周1次抑制免疫，雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊每次75 mg，每日1次抗炎止痛，雙膝關節注射復方倍他米松注射液各3.5 mg抗炎治療，未予抗生素治療。10 d后病情明顯好轉，未見咳嗽、咳痰、發熱等不適，關節腫痛明顯減輕，復查血常規正常，ESR：42 mm/h，CRP：15.4 mg/L;病情好轉出院，門診隨訪治療。2019年7月8日患者因關節腫痛癥狀反復，第二次入重慶市中醫院風濕病科住院，考慮關節腫痛等臨床癥狀明顯，調整方案：甲氨蝶呤每次10 mg口服，每周1次;白芍總苷膠囊每次0.6 g口服，每日2次;甲潑尼龍片每次16 mg口服，每日1次;以加強抗風濕消炎止痛治療，經治療后癥狀好轉出院。2019年8月31日患者再次因關節腫痛、左頸部疼痛，第三次入院。入院前一周，患者無明顯誘因出現左側頸部腫塊伴疼痛，此前患者并未出現相關癥狀，入院完善體表包塊超聲提示淋巴結異常增大，鐵蛋白388.6 ng/ml，癌胚抗原、甲胎蛋白、CA125、CA199、CA153、尿常規均陰性，ESR：61 mm/h，CRP：158.2 mg/L。白細胞介素-6：10.4 pg/ml，腫瘤壞死因子-α：13.5 pg/ml。給予左氧氟沙星療抗感染治療，其余抑制免疫、抗炎止痛等治療不變。鑒于抗風濕治療已3個月，病情控制不理想，故建議患者進一步完善腫塊病理檢查，于外院行頸部腫塊病理活檢后診斷為頸部轉移癌（腺癌），完善PET-CT等檢查并未探查及原發病灶，由于腫瘤診斷明確，遂轉腫瘤專科治療。院外隨訪患者病情，患者仍未明確原發腫瘤病灶，完成2次化療治療后，患者關節疼痛完全緩解，其后未再復發。

圖1? ?患者膝關節MRI（箭頭處為增生滑膜）

2 討論

2.1 副腫瘤風濕綜合征

PRS指以風濕性疾病癥狀為主要表現的一大類副腫瘤綜合征，主要見于血管、骨、關節以及周圍軟組織等部位，并非由于腫瘤直接侵蝕、腫瘤轉移或放化療所造成的骨、關節及周圍軟組織病變[4]。腫瘤誘發風濕癥狀主要有以下幾方面機制，一是腫瘤細胞分泌活性物質，誘發炎癥因子，從而導致風濕樣癥狀。二是腫瘤細胞表達的抗原與自身抗原具有交叉性，故引發自身免疫反應。三是腫瘤細胞凋亡釋放細胞內抗原，產生多種自身抗體，誘發自身免疫反應[5]。

2.1.1 診斷與鑒別診斷? PRS在臨床上有多種表現，與風濕疾病多類似，相重疊，易誤診，如血管炎、皮膚黏膜損害、漿膜腔積液、關節炎、肌肉疼痛、雷諾現象等，其中以不對稱性關節炎最常見[6]。一些風濕癥狀與某些惡性腫瘤多有對應，例如肥大性骨關節炎多見于肺癌;掌筋膜炎、多關節炎多見于卵巢癌等[7]。PRS雖與風濕相關疾病極其相似卻通常存在非典型特征，且病情活動度與腫瘤病情呈正相關[8]。在實驗室檢查中，PRS同風濕疾病均可見炎性指標升高，如CRP、ESR升高，但ESR的升高更加明顯[9]，若在臨床中遇見風濕疾病無法解釋的ESR升高，應注意排除惡性腫瘤可能。

就該病例討論，與以下疾病相鑒別：①反應性關節炎：反應性關節炎發病與該病例相似，一般存在泌尿生殖道或腸道前驅感染，感染后4周左右出現關節腫痛，實驗室檢查可見炎癥指標升高。但反應性關節炎關節癥狀常以下肢的寡關節炎為主要表現，一般為非對稱性，或可出現臘腸指（趾），通常抗核抗體為陰性[10]。②賴特綜合征：賴特綜合征發病前常有不潔性交史或腹瀉，典型表現為關節炎、尿道炎、結膜炎，與該病例相同，賴特綜合征常為急性起病、病程較長，可伴發熱，但該病與HLA-B27緊密相關，可作為鑒別診斷依據。③類風濕關節炎：類風濕關節炎常以對稱性小關節腫痛為主要癥狀，其病理改變為滑膜炎，實驗室檢查中常見類風濕因子陽性、炎癥指標升高。該病例臨床表現與類風濕關節炎相似，有趣的是其類風濕因子陰性、抗RO-52呈陽性，有文獻報道抗RO-52存在的結締組織病易產生似類風濕關節炎的關節癥狀，同時抗RO-52可能為抑癌因子相關產物，有抑制腫瘤發生的功能[11-12]。因此，出現抗RO-52陽性、診斷不明的結締組織病變時，應警惕腫瘤產生。

2.1.2 治療? 副腫瘤風濕綜合征對抗風濕藥物或聯合糖皮質激素、非甾體抗炎藥治療均效果不佳[13-15]，但經過對腫瘤本身治療，如手術切除、放化療等，可明顯緩解關節痛等癥狀[16]。此外也有研究表明選擇免疫抑制劑可一定程度改善副腫瘤風濕綜合征患者預后及提高臨床療效，故建議在抗腫瘤基礎上可同時輔以抗風濕治療，密切隨訪患者病情變化[17]。

2.2 經驗總結

回顧病程，總結本案誤診原因有二：其一，副腫瘤風濕綜合征常發生于腫瘤之前，其表現與風濕病相似，而原發病灶常無明顯表現，此時不應忽略患者食欲差、體重快速下降等全身表現，且該例患者前驅感染證據模糊，在臨床中應重視病原體培養。其二，在風濕疾病治療過程中，慢性抗風濕藥起效慢，一般需要治療3個月評估抗風濕治療效果，故難以排除藥物起效慢之因素。該例患者對抗風濕治療反應差，但明確腺癌行化療后關節癥狀快速減輕，由此以提醒臨床醫師及時評估療效，對難治性風濕病應警惕腫瘤可能。

PRS在腫瘤患者群體中僅占2.65%，但其早期誤診率可達95.2%，腫瘤的隱匿性起病始終導致診斷的困難性[18-19]。經此案例，本研究深刻意識到，風濕病的診斷，尤其伴有風濕病難以解釋的臨床表現時，應警惕腫瘤可能，盡早篩查腫瘤相關指標、組織活檢等，以便早診斷。同時應及時隨訪和觀察藥物療效，對經規范抗風濕治療，療效欠佳，甚至某些難治性風濕病也應考慮腫瘤的可能。

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（收稿日期：2021-06-23）