多囊卵巢綜合征合并非酒精性脂肪性肝病的機制與治療

秦婷婷，張瑞華，張 雨，魏曉東，溫曉玉

1 吉林大學第一醫院 a.肝膽胰內科，b.小兒內分泌遺傳代謝科，長春 130021； 2 吉林大學 基礎醫學院，長春 130000

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種復雜的內分泌和代謝性疾病，在我國育齡婦女中患病率為5.61%[1],胰島素抵抗(insulin resistance,IR)與高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)是該病的主要臨床特征[2]。其臨床表現具有高度異質性，包括月經不規律、多毛、痤瘡、雄激素性脫發等，同時可伴有肥胖、血脂異常、血糖失調等代謝紊亂表現。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases,NAFLD)在全球成人中患病率為6.3%～45%，是目前健康體檢肝生物化學指標異常的首要原因，已成為我國乃至全球第一大慢性肝臟疾病[3]。2020年，國際肝病專家組就NAFLD的更名以及代謝相關脂肪性肝病的診斷標準達成共識，直接肯定NAFLD是代謝功能障礙相關的肝臟疾病[4]。世界不同地區及國家PCOS患者中NAFLD的發病率為34%～70%，而普通人群中女性NAFLD發病率僅為14%～34%[5]。國內各地區關于NAFLD在PCOS人群中的流行病學調查也不一致，在山東地區PCOS患者合并NAFLD的發生率約為32.9%，明顯高于正常人群的18.5%；在上海地區為56.23%，顯著高于正常人群的38%[6]。

不僅如此，IR和HA導致年輕PCOS女性的脂肪變性和纖維化風險增加，一項關于202例PCOS非糖尿病患者和101例年齡匹配的對照研究[7]顯示，PCOS 患者的脂肪變性與腰圍、胰島素敏感性指數降低獨立相關，FIB-4與非肥胖患者雄激素指數升高和肥胖患者胰島素敏感性指數降低獨立相關。Sarkar等[8]在對106例行肝活檢的NAFLD患者的回顧性研究發現，患有PCOS的女性具有較高的極低密度脂蛋白(VLDL)和BMI。76%患有PCOS的女性和66%未患有PCOS的女性存在非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，經年齡和BMI校正后，PCOS仍與嚴重肝細胞氣球樣變(OR=3.4，95%CI：1.1～10.6，P=0.03)和晚期纖維化(OR=7.1，95%CI：1.3～39，P=0.02)相關。在晚期纖維化的婦女中，與沒有PCOS的婦女相比，有纖維化的婦女中位年齡年輕5歲(40歲 vs 45歲，P=0.02)。鑒于對PCOS人群中NAFLD的流行病學及發病機制的不斷深入了解，本文就PCOS合并NAFLD的發病機制及相關治療進行綜述，以期提高臨床醫生對代謝性疾病的防治認識，為患者做出更好的診療指導。

1 PCOS合并NAFLD的發病機制

1.1 IR PCOS合并NAFLD發病機制尚不明確，目前認為IR可能是其發病重要機制。首先，IR在NAFLD的二次打擊理論中發揮始動作用。有薈萃分析[9]顯示，根據轉氨酶的水平或超聲檢查診斷的NAFLD其發生代謝綜合征的風險會增加約2倍。另一項薈萃分析[10]表明，NAFLD 的全球患病率為25.24%，與其相關的代謝綜合征包括肥胖(51.34%)，2型糖尿病(22.51%)，血脂異常(69.16%)，高血壓(39.34%)和代謝綜合征(42.54%)。由于NAFLD患者能量攝入和消耗不平衡導致脂肪堆積超過脂肪組織重塑的能力，促炎癥因子、內質網應激和活性氧類可導致肝細胞JNK通路過度激活出現肝臟IR，其中部分原因是胰島素信號分子 IRS1和 IRS2的絲氨酸磷酸化受到抑制[11]。其次，約有50%～80%的PCOS患者可觀察到IR[12]，這可能是由于部分患者的骨骼肌和脂肪組織出現胰島素信號轉導通路缺陷，而其他組織(如卵巢)的胰島素敏感增強，胰島素作為 “生殖激素”的作用被放大促使雄激素水平進一步升高[13]。高胰島素血癥會降低性激素結合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)的肝臟產量，而性激素結合球蛋白是睪丸激素的主要結合蛋白，并會延長其代謝清除率，增加游離睪酮水平[14]。高雄激素反饋性促進高炎癥水平以及PCOS患者代謝綜合征發生,形成內分泌代謝的惡性循環。

IR在PCOS合并NAFLD發病過程中發揮著核心作用，如圖1所示。

注：PCOS導致的HA增強兩者相同的發病機制IR，從而導致NAFLD的發展。

PCOS脂肪組織中的IR可導致脂肪分解加速，游離脂肪酸向肝內運輸增加導致肝細胞內脂肪堆積，這可能與胰島素介導的IRS-PI3K-Akt信號通路的失調有關[11]。有關IR的體外研究[15]觀察到SHBG和SHBG mRNA水平降低，同時IRS-1、IRS-2、PI3Kp85a、GLUT-3和GLUT-4的mRNA和蛋白水平也降低，表明SHBG可能作為一種激素或信號轉導因子，參與局部和全身IR的PI3K/AKT途徑。肝細胞核因子(hepatocyte nuclear factor 4 alpha,HNF-4α)是SHGB啟動子重要的轉錄子，其與肝脂肪生成呈反比。當胰島素水平升高時，將抑制HNF-4α表達，導致肝SHGB合成減少[14]。脂聯素作為唯一被肥胖下調的脂肪因子，可通過減低肝脂質上調HNF-4α的表達來增加SHGB水平[16]。TNFα、IL-1β和肝臟的過氧化物酶體增殖物激活受體γ均可抑制HNF-4α降低肝SHGB mRNA水平[17]。因此，在PCOS合并NAFLD中出現的IR可能通過作用于HNF-4α介導相關通路來降低SHBG的肝生成，從而增加游離雄激素水平并加重IR[17]。

1.2 高雄激素血癥 PCOS的具體發病機制尚不明確，其典型特征是功能性卵巢雄激素過多癥，有超過50%的PCOS患者發生肥胖和/或IR相關的代謝綜合征，伴隨的代償性高胰島素血癥具有組織選擇性作用，將加重HA[18-19]。因此，HA或者IR與雄激素的相互作用也可能是PCOS患者合并NAFLD的發病機制(圖1)。近年來研究顯示，PCOS人群NAFLD高發病率與雄激素水平相關[20]，甚至發現高雄激素型PCOS婦女NASH數量更多并且出現嚴重的肝細胞膨脹及肝纖維化[21]。

有研究[22-23]發現，內源性睪酮水平升高會降低腺苷單磷酸激活激酶(AMPK)磷酸化活性而顯著損害AMPKα信號傳導，使肝甘油三酯水平升高出現脂肪肝表現。HA會影響線粒體功能，抑制有氧呼吸過程，促進細胞凋亡和自噬相關的分子異常表達，如抑制電子轉移復合體Ⅱ、丙酮酸脫氫酶和琥珀酸脫氫酶復合體a亞單位等，增加Bak mRNA，caspase-3/caspase-3比值以及Atg12蛋白表達，導致脂質沉積和肝臟炎癥[24]。針對HA誘導NAFLD的分子機制，Seidu等[25]提出二氫睪酮誘導SCAP內含子8中的雄激素應答元件，SCAP-SREBP1相互作用升高，導致核 SREBP1增加，從而導致新生脂肪生成增加導致 NAFLD。

此外，一些研究[26-27]發現PCOS患者脂肪分布異常易合并肥胖，甚至即使是非肥胖PCOS患者也可出現內臟脂肪增多(包括肝脂肪)，臨床研究推測這可能與HA有關。雖然關于雄激素影響女性脂肪細胞的機制研究較少，但研究者們發現睪丸激素誘導人內臟脂肪細胞增殖和細胞周期基因過度表達，同時過度激活CMKLR1信號傳導會導致脂質液滴積累，HA還可能引起兒茶酚胺刺激脂肪分解減少，加速異位脂肪積聚，導致內臟肥胖[28]。

2 PCOS合并NAFLD的治療進展

迄今尚無有效的NAFLD治療方法，因多數患者肝組織學改變處于單純性脂肪肝階段，治療NAFLD的首要目標為減肥和改善IR，預防和治療代謝綜合征、2型糖尿病及其相關并發癥，從而減輕疾病負擔、改善患者生活質量并延長壽命[3]。PCOS是伴隨女性一生的疾病，其近期治療目標為調節月經周期、糾正內分泌代謝異常，遠期目標為預防不孕、妊娠期并發癥、代謝性疾病和老年癌癥的風險等。因此，積極改善IR和控制高雄激素血癥并調整月經周期對于PCOS合并NAFLD的患者極為重要，以下對此進行總結。

2.1 生活方式干預 生活方式干預對于PCOS患者和NAFLD患者都是關鍵的基礎治療方式。有研究[29-30]表明，通過飲食、運動達到減重后，30%PCOS合并不孕的患者可恢復排卵并自然妊娠，且BMI下降后可改善PCOS患者的妊娠結局及糖脂代謝并發癥。對于NAFLD患者，1年內減重3%～5%可以改善代謝綜合征組分和逆轉單純性脂肪肝，體質量下降7%～10%可顯著降低血清氨基酸轉移酶水平并改善NASH，但是體質量下降10%以上并維持1年才能逆轉肝纖維化[3]。此外，有研究[31]提出懷孕初期母親肥胖后，嬰兒在青春期患NAFLD的可能性增加。因此，積極改善生活方式對于PCOS合并NAFLD患者尤為重要，尤其是對于肥胖或超重的女性。

2.2 IR的藥物治療

2.2.1 二甲雙胍 二甲雙胍作為改善外周組織對胰島素敏感性的藥物，使循環胰島素水平降低，臨床已廣泛應用于PCOS患者的治療。Gangale等[32]對42例PCOS合并NAFLD患者進行為期12個月的二甲雙胍治療，轉氨酶水平、胰島素抵抗指數(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、游離脂肪酸水平明顯下降，雌二醇和SHGB水平明顯上升，可有效降低此類患者的代謝綜合征發病風險。雖然二甲雙胍對PCOS相關NAFLD有上述積極作用，但對NAFLD肝組織學未見改善[33]。近年來發現二甲雙胍除了調節PCOS患者代謝紊亂外，還具有促排卵的作用。一項包括36例青春期PCOS患者的隨機對照試驗[34]顯示，二甲雙胍治療后排卵率比對照組(口服避孕藥)高2.5倍(P≤0.001)，排卵正常率高6倍(71% vs 12%，P≤0.001)，治療后排卵率升高與治療中肝脂肪損失相關。因此，PCOS患者及早治療有助于減少肝內脂肪形成，有可能改善患者排卵異常。

2.2.2 噻唑烷二酮類藥物 噻唑烷二酮類(thiazolidinedione，TZD)適用于二甲雙胍無效或不耐受的患者，常見藥物如羅格列酮、吡格列酮。一項納入643例PCOS患者的Meta分析[35]報道，吡格列酮相較于二甲雙胍更能改善PCOS患者的月經周期和排卵。同樣有回顧性研究[36]報道，在口服二甲雙胍和抗雄激素藥物的基礎上加用吡格列酮可顯著改善PCOS患者的IR、血脂異常、血清睪酮水平、慢性炎癥狀態以及NAFLD的發生率。但TZD藥物能使患者體質量增加、鈉水潴留，且致癌風險增加，僅用于糖尿病患者。目前，美國正在開展一項關于新型的過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑Saroglitazar magnesium用 于 治 療 PCOS合并NAFLD的 臨 床 試 驗 (NCT03617263)。

2.2.3 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑 GLP-1受體激動劑作為新型降糖藥物，目前已被美國食品藥品監督管理局批準用于治療2型糖尿病和非2型糖尿病患者減重。研究[37]發現，利拉魯肽治療PCOS合并NAFLD(n=19)患者6個月后，體質量下降3%～4%，肝纖維化標志物Ⅲ型膠原原氨基末端肽水平顯著降低，但并無肝活檢證實肝組織學改變。對72例肥胖的PCOS患者進行為期26周利拉魯肽隨機雙盲對照治療試驗[38]顯示，利拉魯肽可以降低肝脂肪含量升高SHBG水平，減少游離睪丸激素，但對胰島素水平和胰島素敏感性未見顯著影響。

目前，在GLP-1受體激動劑治療PCOS效果的最新進展中，建議單獨使用或與二甲雙胍聯合使用，艾塞那肽和利拉魯肽是治療PCOS的良好選擇，特別是為超重或肥胖、糖耐量異常、有心血管疾病或其伴隨風險因素和/或正在接受不孕癥治療的PCOS女性制訂治療策略，可以考慮此類藥物治療[39]。此外，最近TheNewEnglandJournalofMedicine發表的NASH患者皮下注射司馬魯肽的安慰劑對照試驗[40]，結果顯示與安慰劑相比，司馬魯肽治療導致 NASH消退患者的比例更高，但該試驗未顯示纖維化階段改善的患者百分比在組間存在顯著差異。因此，對于PCOS合并NAFLD女性伴有肥胖時可優先考慮此類藥物治療。

2.2.4 鈉葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑 SGLT-2抑制劑，除通過抑制近端腎小管細胞中SGLT-2增加尿糖排泄外，還可以降低糖毒性和脂毒性，以減少炎癥反應和內臟脂肪，從而改善IR[41]。近期針對患有PCOS的肥胖女性口服恩格列凈與二甲雙胍治療12周的隨機對照研究[42]表明，與二甲雙胍相比，恩格列凈治療在減重和減少脂肪含量方面效果更加顯著；恩格列凈組的SHBG和雌二醇水平顯著增加，但游離脂肪酸和血清總睪丸激素水平未見明顯降低。降糖藥物對NAFLD治療效果最新隨機對照試驗系統評價[43]中，納入關于SGLT-2抑制劑7個隨機對照臨床藥物試驗，支持SGLT-2抑制劑可以改善血清肝酶水平和肝脂肪含量的結論。同時，部分格列凈類藥物表現出改善NAFLD患者肝纖維化的趨勢[44]。因此，使用此類藥物進行治療已顯示出令人鼓舞的結果，對于PCOS相關NAFLD治療效果值得期待。

2.3 高雄激素治療

2.3.1 復方口服避孕藥(COC) COC可有效改善高雄激素血癥，調整月經周期，是PCOS的主要治療藥物之一。除COC外，抗雄激素治療的常用藥物還有螺內酯、氟他胺、非那雄胺等。小劑量螺內酯已被證實可以改善來曲唑誘導的PCOS相關的內分泌代謝紊亂和炎癥相關并發癥，可能與調整雄激素-脂聯素狀態有關[45]。

2.3.2 肌醇 肌醇是一種天然的糖醇，作為胞內第二信使參與信號傳導，由多個異構體組成，其中肌肉肌醇在體內分布最廣，可以促進葡萄糖的攝取和提高卵泡刺激素活性，其衍生物D-手性肌醇改善卵巢中胰島素相關的雄激素合成。此外，肌醇也被用作NAFLD患者的非處方膳食補充劑，這可能是由于人體內肌醇含量增加后會增強肌醇磷酸聚糖介導的信號傳導，從而強化胰島素途徑[46]。在一項系統綜述[47](4項隨機對照試驗，100例患者)中，肌醇與安慰劑相比，自發排卵的可能性顯著增加(RR=2.32，95%CI：1.14～4.73)。另一項對90例NAFLD患者進行為期12周松醇(D-手性肌醇的單甲基化形式)治療的隨機雙盲對照試驗[48]結果顯示，與安慰劑組相比，松醇組患者肝脂肪含量、肝酶、甘油三酯濃度顯著降低，但谷胱甘肽過氧化物酶水平顯著升高。因此，肌醇對于PCOS和NAFLD患者的治療均有積極作用，而其不良反應僅限于小概率的胃腸道反應，但目前尚未開展PCOS合并NAFLD患者的肌醇治療，需要進一步的相關研究。

2.3.3 維生素D 維生素D作為性類固醇激素，除參與調節鈣磷代謝外，在生殖生理和PCOS發病中可能發揮關鍵作用[49]。有小型研究[50]提示，30例超重PCOS女性進行每周50 000 IU治療量維生素D3，為期12周治療后，可改善血清25(OH)D水平，并降低其多毛癥評分和雄激素水平。

2.4 調脂治療 PCOS合并NAFLD患者常有代謝綜合征，貝特類可用于NAFLD患者高甘油三酯血癥的治療，以降低血脂和預防急性胰腺炎，但需警惕其肝毒性。除非患者有肝衰竭或肝硬化失代償，他汀可安全用于NAFLD和NASH患者降低血清LDL-C水平以防止心血管事件，目前無證據顯示他汀可以改善NASH和肝纖維化[3]。對于PCOS的治療，阿托伐他汀可降低總睪酮水平，升高SHBG濃度等；辛伐他汀聯合二甲雙胍治療比單藥二甲雙胍治療PCOS顯著降低總睪酮、LDL等[51]。

2.5 抗氧化治療 PCOS患者接受ω-3脂肪酸治療，可顯著改善HOMA-IR、甘油三酯、LDL-C、VLDL-C 和 HDL-C，但不影響血清葡萄糖水平[52]。目前ω-3脂肪酸治療NAFLD多項臨床研究中，美國一項臨床試驗(NCT02941549)[53]結果表明ω-3脂肪酸顯著降低超重患者總膽固醇、糖化血紅蛋白、血漿葡萄糖和炎癥標志物水平。

2.6 調節腸道菌群治療 基于腸道微生物群失調理論，PCOS患者應用益生菌超過8周的隨機對照試驗[54]結果提示，益生菌可以改善患者的BMI、空腹血糖及HOMA-IR并降低睪酮水平；針對益生菌對NAFLD/NASH的治療效果，目前的臨床試驗[55]可見患者的轉氨酶及脂肪肝程度得到改善，但對組織學特征的影響結果甚少。因此，益生菌在NAFLD和PCOS中的治療作用尚未確定。

3 小結與展望

綜上所述，PCOS患者患NAFLD的風險增加，二者在病理生理機制、代謝異常表現和治療上均有相互聯系。診治PCOS患者時應考慮到合并NAFLD的可能性，特別是對于伴有IR、代謝綜合征和肥胖相關風險因素的患者，可考慮進行相應肝功能和/或超聲檢查，以利于早期發現，并進行生活方式干預及相關治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：秦婷婷、溫曉玉負責擬定寫作思路；秦婷婷、魏曉東、張瑞華、邵玥明、張雨負責檢索文獻，資料分析；秦婷婷負責撰寫文章；溫曉玉負責修改文章并最終定稿。